近日，智康弘義宣布，該公司開發(fā)的CD3/EGFR雙特異性抗體（研發(fā)代號：BC3448）獲得美國FDA臨床研究許可，將在美國開展針對晚期實體瘤的臨床1期研究。
BC3448是一款T-cell Engager雙抗，利用EGFR作為腫瘤特異性抗原，通過結合EGFR和T細胞表面CD3分子，激活T細胞并募集至腫瘤細胞周圍，發(fā)揮抗腫瘤作用。BC3448雙抗采用了非對稱的親和力設計，其結合EGFR的親和力較結合CD3的親和力高兩個數量級，這種非對稱的親和力設計旨在保證抗腫瘤活性的同時減少CD3可能引起的CRS副作用（細胞因子釋放綜合征）。
智康弘義擬開發(fā)BC3448用于治療EGFR高表達的實體腫瘤，如非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、食管癌等。在臨床前體外、體內藥效研究中，BC3448在EGFR高表達、EGFR突變和KRAS或BRAF突變的細胞或動物模型中均展示出良好的藥效活性。BC3448臨床上有望突破改善EGFR高表達腫瘤已有治療手段的局限性，且對EGFR-TKI等臨床耐藥的EGFR高表達人群極具治療潛力。
此前，BC3448已在中國開展了1期臨床研究，已完成數個劑量組爬坡，表現出良好的安全性。
關于CD3雙抗
CD3雙特異性抗體能夠將CD3+T細胞重定向至腫瘤部位，是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤的一種極具潛力的免疫治療策略。CD3是T細胞表面的跨膜蛋白，可與T細胞上的TCR結合形成受體復合物激活T細胞。作為一種T細胞連接子，CD3雙抗的雙臂能分別與T細胞表面的CD3抗原和腫瘤相關抗原結合，引導T細胞接近腫瘤細胞，并激活T細胞實現殺瘤的功能。
CD3為目前全球雙抗藥物開發(fā)主要靶點。早在上世紀80年代CD3靶點便已進入雙抗開發(fā)視野，1985年首次提出T細胞重定向概念，在經近30年研究后，CD3靶點愈加成熟，目前已上市及在研雙抗藥物中CD3靶點占比較高。根據醫(yī)藥魔方數據，全球共有229款已上市或在研的雙抗藥物含有CD3靶點，目前已上市的10款雙抗創(chuàng)新藥中，6款包含CD3靶點。與CD3融合的雙抗靶點以CD20、BCMA等為主， 目前已上市或在研藥物分別有21款、17款，均為血液瘤領域主要靶點；在實體瘤領域，PD-L1、PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等為主要靶點。
已經獲批上市的CD3雙抗
CD3/EGFR雙抗全球研發(fā)進展
雖然CD3雙靶點藥物研發(fā)已經如火如荼，但CD3/EGFR雙抗領域全球僅有少數幾款進入臨床階段，擬開發(fā)適應癥均為實體瘤。時邁藥業(yè)的SMET12進度最快已進入臨床2期、由CytomX和安進共同開發(fā)CX-904和智康弘義的BC3448尚處于臨床1期。
SMET12
SMET12是時邁藥業(yè)基于自主開發(fā)的抗體篩選文庫和完全自主知識產權的雙抗平臺，構建的腫瘤細胞靶點+免疫細胞靶點組合的全人源雙抗藥物，為全球首 款可直接靜脈滴注的EGFR×CD3雙抗，于2021年底前分別獲批中美兩地臨床研究。
SMET12具有EGFR×CD3雙抗分子獨特的作用機制，能夠通過共結合EGFR陽性腫瘤細胞和CD3陽性T細胞誘導T細胞活化和增殖，釋放干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Granzyme B等細胞因子殺傷腫瘤細胞。因此，SMET12可以克服傳統(tǒng)化療藥、EGFR小分子抑制劑、EGFR單抗、ADC等靶向藥物的耐藥問題。并且對EGFR通路耐藥突變或旁路激活導致耐藥的患者仍然有效，臨床上解決耐藥后無藥可用、疾病進展快的問題，并且該雙抗為調動自身免疫系統(tǒng)進行腫瘤細胞殺傷的免疫調節(jié)類藥物，一旦起效，臨床上有望徹底治愈腫瘤患者。
目前時邁藥業(yè)SMET12單藥項目已完成全部劑量爬坡、進入臨床II期，耐受性良好，安全可控。初步療效顯示，入組受試者完成DLT觀察后均接受持續(xù)的研究藥物給藥，定期隨訪完成腫瘤評估，最長在組治療時間已超250天，多例患者出現持續(xù)的腫瘤縮小和疾病控制，展現出良好的抗腫瘤活性。今年3月，SMET12聯合特瑞普利單抗獲NMPA批準臨床，用于治療EGFR陽性晚期/轉移性實體瘤。
SMET12聯用PD-1特瑞普利單抗作用機制
圖片來源：時邁藥業(yè)官網
CX-904
CX-904由CytomX和安進共同開發(fā)，是一種旨在與腫瘤微環(huán)境中癌細胞上的EGFR和T細胞上的CD3受體選擇性結合。在臨床前的試驗中，CytomX的EGFR/CD3雙特異性療法能引起腫瘤的縮小，并延長治療的有效期。早在2017年，Amgen就與CytomX Therapeutics達成戰(zhàn)略合作協議，共同開發(fā)T細胞導向的雙抗平臺Probody，針對癌細胞進行治療。如果該平臺包括CX-904在內的藥物研發(fā)進展一切順利，CytomX有望獲得高達15億美元的資金。2022年1月19日，美國FDA已批準CX-904研發(fā)新藥申請，2022年5月完成了實體瘤第一例患者給藥。
參考來源
1.Singh, A., Dees, S. & Grewal, I.S. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. Br J Cancer 124, 1037–1048 (2021).
2.Deconstructing the form and function of the TCR/CD3 complex.Immunity.2006 Feb;24(2):133-9.
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