第一三共FLT3抑制劑奎扎替尼歷時(shí)4年終獲FDA批準(zhǔn)，國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展幾何？

       美國時(shí)間7月20日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)第一三共（Daiichi Sankyo）的創(chuàng)新藥quizartinib（Vanflyta）上市，用于治療FLT3-ITD突變的新診斷急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）成人患者。

       PART.01

       幾度被拒 終獲FDA批準(zhǔn)

       第一三共表示，quizartinib是首 個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)專門用于治療FLT3-ITD陽性AML的FLT3抑制劑，并涵蓋新診斷AML的三個(gè)治療階段——未移植患者的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療。目前，quizartinib也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的加速評估，同時(shí)第一三共也在中國開展了一項(xiàng)quizartinib在初診FLT3-ITD陽性的AML患者中，作為維持治療給藥的3期臨床。

       圖1. quizartinib獲FDA批準(zhǔn)，來源：FDA官網(wǎng)

       三個(gè)月前，第一三共宣布，F(xiàn)DA需要更多時(shí)間來審查quizartinib的NDA，將PDUFA日期延長3個(gè)月至7月24日。FDA表示，需要有更多時(shí)間審查本申請中包含的擬議風(fēng)險(xiǎn)評估和緩解策略（REMS）的更新請求。Quizartinib有QT間期（QT間期即QRS波群起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)間，反應(yīng)心室肌除極和復(fù)極全過程）延長、心搏驟停和心臟驟停的黑框警告，只能通過一項(xiàng)名為 “Vanflyta REMS”的新計(jì)劃來獲得批準(zhǔn)。

       Quizartinib是一款口服、具選擇性的II型第二代FLT3抑制劑，曾獲FDA授予的孤兒藥資格、突破性療法認(rèn)定、快速通道資格和優(yōu)先審評資格。2019年6月，該藥在日本獲批上市，用于治療攜帶FLT3-ITD基因變異的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）急性骨髓性白血病（AML）患者。

       圖2. Quizartinib（奎扎替尼）知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       但其在海外市場的上市計(jì)劃卻接連遭遇滑鐵盧。在日本獲批3天之后，quizartinib卻一度遭到FDA拒絕。彼時(shí)，F(xiàn)DA認(rèn)為，第一三共提交的數(shù)據(jù)或有偏倚，對數(shù)據(jù)可信性提出質(zhì)疑。專家咨詢委員會(huì)以3比8的投票結(jié)果，建議不批準(zhǔn)quizartinib用于治療FLT3-ITD AML的申請。

       與此同時(shí)，當(dāng)年10月quizartinib再次被EMA拒之門外，官方給出的理由是：盡管臨床研究結(jié)果表明，接受quizartinib治療的患者總體生存率略有改善，但臨床研究仍存在重要局限性，quizartinib的有效性無法得到充分證明，quizartinib的收益不超過其風(fēng)險(xiǎn)。

       多年來，第一三共一直在爭取該藥物在美國獲批，并補(bǔ)充了更多臨床結(jié)果數(shù)據(jù)。根據(jù)FDA新聞稿，quizartinib聯(lián)合化療治療急性髓細(xì)胞白血病的療效已在QuANTUM-First試驗(yàn)中進(jìn)行了評估。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，共入組了539名新診斷的FLT3-ITD陽性AML患者?；颊唠S機(jī)（1:1）接受quizartinib（n=268）或安慰劑（n=271）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固治療，然后繼續(xù)接受單藥維持治療。

       研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受quizartinib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固化療治療，然后繼續(xù)接受quizartinib單藥治療的患者，總生存期（OS）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%（HR為0.78）。雖然完全緩解（CR）率在兩組之間相似，但quizartinib組患者CR的中位持續(xù)時(shí)間是安慰劑組的三倍多（38.6個(gè)月 VS 12.4個(gè)月）。

       PART.02

       急性髓細(xì)胞白血病與FLT3

       急性髓細(xì)胞白血病（AML）是成人中常見的一種白血病，約占所有白血病病例的三分之一。作為一種進(jìn)展迅速的血液和骨髓癌癥，AML患者的癌變白細(xì)胞迅速增長，它們不但不能行使正常功能，而且影響正常血細(xì)胞的生成。AML患者的5年生存率約為30.5%。

       FLT3是一種跨膜受體酪氨酸激酶蛋白，通常由造血干細(xì)胞表達(dá)，通過各種信號通路促進(jìn)細(xì)胞的生存、生長與分化，在細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。FLT3基因突變是AML患者中常見的基因變異。與野生型（WT）FLT3患者相比，F(xiàn)LT3突變的AML患者預(yù)后較差。

       FLT3突變主要有兩種類型：內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變（FLT3-ITD）和點(diǎn)突變（FLT3-TKD）或缺失。FLT3-ITD是最常見的FLT3基因突變，其中約有25%新確診的AML病患帶有FLT3-ITD突變，此突變與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加和較短的總生存期相關(guān)。FLT3-ITD 突變和高等位基因比率已被確定為驅(qū)動(dòng)突變，并與就診時(shí)白血病負(fù)擔(dān)增加和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加有關(guān)。

       圖3. FLT3蛋白結(jié)構(gòu)

       PART.03

       治療AML的FLT3抑制劑

       國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展

       隨著藥物的發(fā)展演變，F(xiàn)LT3抑制劑出現(xiàn)了明顯的代系差異。米哚妥林（Midostaurin）、舒尼替尼、索拉非尼和來他替尼（Lestaurtinib）等藥物屬于第一代FLT3抑制劑，這類抑制劑通常屬于非特異性的多靶點(diǎn)TKI抑制劑，對FLT3缺乏特異性，易導(dǎo)致脫靶毒 性。吉瑞替尼、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞蘭尼（crenolanib）屬于更具選擇性和有效性的抑制劑為第二代藥物，作為選擇性靶向FLT3抑制劑，與第一代抑制劑相比，療效更好，特異性更強(qiáng)。

       雖然第一代藥物已經(jīng)上市，如舒尼替尼、索拉非尼等，但該類藥物的優(yōu)勢領(lǐng)域并不在AML，而且AML適應(yīng)癥也并未獲得批準(zhǔn)。未來國內(nèi)AML FLT3靶向治療，還是會(huì)集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林中。在這三款藥物中：

       吉瑞替尼率先在國內(nèi)獲批；

       奎扎替尼雖然在開展一線治療的探索，不過仍然處于Ⅲ期臨床起始階段，能否取得優(yōu)勢尚不得而知；

       米哚妥林已經(jīng)獲得臨床研究批準(zhǔn)，尚未進(jìn)行臨床研究信息公示，落后較多，不過米哚妥林聯(lián)合化療可有效延長患者生存期。

       總體而言，國內(nèi)針對FLT3突變的AML治療的市場競爭，未來一段時(shí)間的看點(diǎn)還是在吉瑞替尼和奎扎替尼之間。

       表1. 已獲批AML適應(yīng)癥的FLT3抑制劑

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在國內(nèi)開展研究的FLT3抑制劑藥物共有40個(gè)左右，約25%計(jì)劃開發(fā)AML適應(yīng)癥，其中東陽光的苯磺酸克立福替尼、石藥集團(tuán)的SKLB-1028、以嶺藥業(yè)的XY0206處于第一梯隊(duì)，已經(jīng)進(jìn)入3期臨床；合肥合源HYML-122、廣州再極醫(yī)藥MAX-40279、貝達(dá)藥業(yè)MRX-2843處于2期臨床；藥捷安康TT-00973、上海海和HH-30134、賽嵐醫(yī)藥的CTS-2016尚處于1期臨床階段。

       表2. 國內(nèi)擬開發(fā)AML適應(yīng)癥的FLT3抑制劑

       SKLB-1028

       SKLB1028是石藥集團(tuán)研發(fā)進(jìn)展最快的化藥原研藥，屬于多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，主要作用靶點(diǎn)包括：FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等。臨床前研究顯示，其在研新藥對白血病、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤，尤其是FLT3-ITD突變的急性髓性白血病具有很好的抑制作用，以及有良好的耐受性。目前，SKLB1028治療FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治性AML患者的隨機(jī)、開放、挽救性化療對照、多中心Ⅲ期研究正在開展中。

       苯磺酸克立福替尼片

       苯磺酸克立福替尼片（HEC73543）是新一代、高特異性的FLT3抑制劑，可以阻斷FLT3-ITD突變引起的FLT3信號通路持續(xù)活化，從而抑制AML細(xì)胞的無限增殖及抗凋亡作用，最終達(dá)到治療AML的效果。較第一代藥物相比，具有脫靶效應(yīng)低、安全性較高的優(yōu)勢。

       近期，苯磺酸克立福替尼片（HEC73543）登記啟動(dòng)一項(xiàng)Ⅲ期臨床，該項(xiàng)試驗(yàn)將基于總生存期比較克立福替尼與挽救性化療，在一線急性髓性白血?。ˋML）治療后復(fù)發(fā)或難治的攜帶FLT3-ITD突變AML患者的臨床獲益，及評估克立福替尼的完全緩解率。

       XY0206

       XY0206片是以舒尼替尼為先導(dǎo)化合物，在其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化改造而得到的 2-吲哚酮類多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。與舒尼替尼相比，XY0206有以下特點(diǎn)：具有相似的抑酶譜，可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs；對FLT3的抑制活性更強(qiáng)，對FLT3-ITD及FLT3-TKD具有雙重抑制活性（對FLT3-ITD最為敏感，IC50：0.76nM），可克服II型酪氨酸激酶抑制劑耐藥性。

       目前，XY0206片用于治療FLT3-ITD突變的復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病的Ⅲ期臨床正在開展中。

       結(jié)   語

       總而言之，F(xiàn)LT3抑制劑在AML的治療上已經(jīng)顯現(xiàn)并發(fā)揮了重要作用，但FLT3抑制劑在AML的治療上依舊存在諸多問題，多靶點(diǎn)型FLT3抑制劑常因?yàn)檫x擇性不高而導(dǎo)致不良反應(yīng)；選擇性FLT3可以避免多靶點(diǎn)型FLT3抑制劑不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，但依舊存在耐藥、復(fù)發(fā)等問題。

       所以，藥物研發(fā)人員針對FLT3這一靶點(diǎn)的藥物開發(fā)研究仍然在路上，近年來開發(fā)的FLT3共價(jià)抑制劑、FLT3降解劑給基于FLT3這一靶點(diǎn)的AML治療策略帶來了很大的機(jī)遇，將是AML藥物開發(fā)的熱門方向。

       參考資料：

       1.Jennifer C Zhao, Sonal Agarwal， A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia.Blood Reviews, https://doi.org/10.1016/j.blre.2021.100905.

       2.Kiyoi H, Kawashima N, Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci 2020;111(2): 312–22.

       3.Hitoshi Kiyoi ,Naomi Kawashima.FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor developmentReceived: 11 November 2019.DOI: 10.1111/cas.14274.