6月12日，阿斯利康宣布，F(xiàn)DA已受理其在研AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合Faslodex（氟維司群）用于治療激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng) 因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的新藥申請(qǐng)（NDA），這些患者在接受內(nèi)分泌基礎(chǔ)方案治療過程中或之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。FDA將在2023年Q4做出審評(píng)決定，Capivasertib有望成為首 個(gè)獲批上市的AKT抑制劑。
Capivasertib是阿斯利康自主研發(fā)的一款強(qiáng)效的口服Akt1/2/3抑制劑。根據(jù)早期臨床試驗(yàn)的耐受性和靶標(biāo)抑制程度結(jié)果，采取間歇性給藥，連續(xù)用藥4天后暫停3天。
Capivasertib的化學(xué)結(jié)構(gòu)
圖片來源：阿斯利康官網(wǎng)
2022 年 10 月 26 日，阿斯利康官網(wǎng)宣布Capivasertib聯(lián)合氟維司群治療晚期HR+/HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌的 III 期CAPItello-291研究達(dá)到PFS主要終點(diǎn)，包括總體人群和PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路改變（攜帶 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突變）的人群。在隨后的2022 SABCS大會(huì)期間公布了以下詳細(xì)數(shù)據(jù)。
CAPItello-291是一項(xiàng)全球多中心、雙盲、隨機(jī)的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估 capivasertib 聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療局部晚期（不可手術(shù)）或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌的安全性和有效性。
結(jié)果表明，與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，Capivasertib聯(lián)合氟維司群的無進(jìn)展生存期（PFS）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。在主要終點(diǎn)方面，在主要人群中，Capivasertib+氟維司群和氟維司群組mPFS分別為7.2 vs 3.6個(gè)月，與氟維司群組相比，Capivasertib+氟維司群組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 40%，（HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001）；在PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路亞組中，mPFS分別為7.3 vs 3.1個(gè)月，與氟維司群組相比，Capivasertib+氟維司群組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 50%（HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001）。在是否存在肝轉(zhuǎn)移或既往是否接受過 CDK4/6 抑制劑治療亞組中，Capivasertib 聯(lián)合氟維司群組的HR均具有優(yōu)勢(shì)。
AKT簡(jiǎn)介
絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT，也被稱為蛋白激酶B，具有三種亞型（AKT1、AKT2和AKT3），它是PI3K/AKT/m-TOR信號(hào)級(jí)聯(lián)的中心節(jié)點(diǎn)，在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PI3K/AKT/PTEN信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的傳導(dǎo)通路之一，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，與人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。
AKT在多種人類癌癥中過表達(dá)或激活，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰 腺癌等。AKT的過表達(dá)和激活通常與化療或放療的耐藥性有關(guān)，而紫外光誘導(dǎo)的DNA損傷也可以異常激活A(yù)KT。
AKT1在乳腺癌和前列腺癌中經(jīng)常過度激活和表達(dá)，AKT2也在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌和結(jié)腸直腸癌中擴(kuò)增和過表達(dá)，這被證明與癌癥的侵襲性和低生存率相關(guān)。AKT3蛋白在雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞系、雌激素受體缺陷性乳腺癌細(xì)胞和原發(fā)性卵巢癌中表達(dá)上調(diào)。因此，AKT與癌癥的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。
圖片來源：Signal Transductionand Targeted Therapy (2021) 6:425
AKT抑制劑研發(fā)進(jìn)展
目前全球尚無AKT抑制劑上市，僅有3款產(chǎn)品進(jìn)入關(guān)鍵臨床研究階段（含臨床III期及注冊(cè)臨床II期）：除已申報(bào)上市的capivasertib，還有羅氏的ipatasertib（GDC-0068），以及本土“黑馬”來凱醫(yī)藥的afuresertib（LAE002）。
Ipatasertib是羅氏旗下基因泰克與Array BioPharma（已于2019年7月30日被輝瑞收購(gòu)）共同開發(fā)的一款口服的、高度特異性的研究藥物，旨在靶向并結(jié)合AKT的所有三種亞型，阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路，這是前列腺癌中癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。PI3K/AKT通路也與抗雄激素療法的治療抵抗有關(guān)，因?yàn)樾奂に厥荏w（AR）抑制與AKT通路激活的增加相關(guān)。Ipatasertib治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期IPATential150研究數(shù)據(jù)顯示：在攜帶PTEN抑癌基因缺失的患者中，ipatasertib與阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍聯(lián)用，與活性對(duì)照相比，顯著提高患者的放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）。
Afuresertib是來凱醫(yī)藥從諾華公司引進(jìn)全球獨(dú)家權(quán)益、已有臨床驗(yàn)證結(jié)果（Proof of Concept）的候選新藥，屬于新一代小分子泛AKT激酶強(qiáng)效抑制劑。目前afuresertib正在開展5項(xiàng)聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)，用于治療卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐藥實(shí)體瘤。Afuresertib聯(lián)合紫杉醇治療鉑耐藥卵巢癌（PROC）的全球國(guó)際多中心2期注冊(cè)試驗(yàn)已在美國(guó)及中國(guó)啟動(dòng),來凱醫(yī)藥的目標(biāo)是于2023年第四季度向美國(guó)FDA及中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）提交NDA。在獲得授權(quán)引進(jìn)前，在諾華進(jìn)行的Ib期研究中，afuresertib在鉑耐藥卵巢癌(PROC)患者中顯示出潛在的抗腫瘤療效，ORR為32.1%及PFS為7.1個(gè)月。在臨床前研究中，afuresertib已證實(shí)其在鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞系中恢復(fù)鉑╱紫杉醇敏感性的能力。
參考來源
1.阿斯利康官網(wǎng)
2.來凱醫(yī)藥官網(wǎng)
3.Discovery of an AKT degrader with prolonged inhibition of downstream signaling. Cell Chem. Biol. 2020, 27 (1), 6673.
4.AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell 169, 2017: 381
5.Targeting PI3K/Akt signal transductionfor cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:425
6.Roche’s IPATential150 study evaluating ipatasertib in combination with abiraterone and prednisone/prednisolone met one of its co-primary endpoints
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