近日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，由信達(dá)生物與亞盛醫(yī)藥合作的原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼（曾用名：耐克替尼；商品名：耐立克®）納入突破性治療品種，治療既往經(jīng)過一線治療的琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase, SDH）缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者。
一項(xiàng)在中國進(jìn)行的開放性、多中心的Ib/II期研究，旨在評估奧雷巴替尼在TKI耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性GIST患者中的安全性、耐受性、PK、和抗腫瘤活性。截至2023年1月15日，共入組SDH缺陷型GIST患者20例。患者中位年齡為30歲（14-56）。奧雷巴替尼采用20-50 mg（50 mg劑量組n=6；40 mg劑量組n=8；30 mg劑量組n=6），隔日給藥（QOD）的方式，28天為一個(gè)治療周期。研究數(shù)據(jù)顯示：20例SDH缺陷型GIST患者的中位治療時(shí)間為7.8（1.81 ~ 42.3）個(gè)月，其中5例患者獲得PR。在接受奧雷巴替尼治療16周以上的16例可評估療效的患者中，臨床獲益率（CBR；CBR = CR + PR + SD > 16周）達(dá)93.8%（15/16）。奧雷巴替尼的最長的治療持續(xù)時(shí)間達(dá)42個(gè)月。該臨床研究也因此連續(xù)兩年入選美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)展示。
2021年11月，NMPA通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)奧雷巴替尼的上市申請，用于治療任何TKI耐藥，并采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法診斷為伴有T315I突變的慢性期慢性髓性白血?。–ML-CP）或加速期CML（CML-AP）的成人患者。
這是奧雷巴替尼第二次獲CDE納入突破性治療品種。此前于2021年3月，該品種首次獲納入突破性治療品種，用于治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥和/或不耐受的慢性期慢性髓性白血?。–ML-CP）患者。該適應(yīng)癥的上市申請于2022年7月獲NMPA受理并被納入優(yōu)先審評程序。
關(guān)于胃腸間質(zhì)瘤及其靶向藥
胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal stromal tumours, GISTs）是一種發(fā)生在胃腸道的間質(zhì)腫瘤，是最常見的軟組織肉瘤。多數(shù)GIST患者的中位發(fā)病年齡為60 - 65歲，約40%的患者在確診時(shí)發(fā)生局部擴(kuò)散，10-20%的患者確診時(shí)發(fā)生肝、腹膜 、大網(wǎng)膜等遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。對于晚期或不可切除的GIST患者，手術(shù)切除的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，傳統(tǒng)化療的5年生存率低于10%。約80%的GIST患者攜帶KIT基因突變，約10%的患者攜帶PGDFRA基因突變。近20年來，針對KIT和PGDFRA基因精準(zhǔn)靶向治療的臨床研究取得了眾多突破，改變了GIST 患者的治療模式。
2002年，伊馬替尼（Imatinib）獲得FDA批準(zhǔn)上市，轉(zhuǎn)移或不可切除的GIST患者迎來了曙光。中位無進(jìn)展生存期（mPFS）約2年，中位總生存期（mOS）接近5年。但是，約50%的患者用藥2年后出現(xiàn)耐藥癥狀。這主要由KIT基因13、14、17和18號(hào)外顯子的繼發(fā)突變引起，此外，PGDFRA基因的18號(hào)外顯子D842V突變還可介導(dǎo)伊馬替尼原發(fā)性耐藥。
舒尼替尼（Sunitinib）和瑞戈非尼（Regorafenib）是伊馬替尼耐藥后的標(biāo)準(zhǔn)二、三線治療藥物，客觀緩解率分別為5.4%和7%，mPFS不超過6個(gè)月。舒尼替尼和瑞戈非尼的作用機(jī)制與伊馬替尼相似，都是競爭性地結(jié)合ATP結(jié)合區(qū)域，容易出現(xiàn)耐藥。因此晚期GIST患者的治療需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。
2020年FDA批準(zhǔn)上市的四線治療藥物Ripretinip和精準(zhǔn)靶向藥物Avapritinib為晚期GIST患者帶來了新的希望，標(biāo)志著GIST進(jìn)入精準(zhǔn)治療的新紀(jì)元。
Ripretinip（瑞派替尼）是一種酪氨酸激酶開關(guān)控制抑制劑，由Deciphera開發(fā)，再鼎醫(yī)藥獲得了其在中國的權(quán)益。Ripretinip通過雙重作用機(jī)制來調(diào)節(jié)激酶開關(guān)和活化環(huán)，從而廣泛抑制KIT和PDGFRα突變激酶。Ripretinip可抑制GIST中的KIT外顯子9、11、13、14、17和18的原發(fā)和繼發(fā)突變，以及外顯子17 D816V原發(fā)突變，還抑制GIST部分人群中的PDGFRα外顯子12、14和18中的原發(fā)突變，包括外顯子18 D842V突變。2021年瑞派替尼獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療已接受過包括伊馬替尼在內(nèi)的3種及以上激酶抑制劑治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。
Avapritinib（阿伐替尼）是一種口服、強(qiáng)效、高選擇性的 KIT 和 PDGFRA 抑制劑，由Blueprint Medicines Corporation(BPMC.US) 開發(fā)，基石藥業(yè)獲得了avapritinib大中華地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。Avapritinib分別于2020年1月和9月獲美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)上市，并于2021年在中國獲批上市，用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者。
然而，在SDH缺陷型GIST這一罕見的亞型GIST治療領(lǐng)域，卻存在巨大的、未被滿足的臨床需求。據(jù)悉，SDH缺陷型GIST患者通常對現(xiàn)有的TKI藥物不敏感，雖然早期的局限性患者可通過手術(shù)治療，但大部分患者仍然會(huì)復(fù)發(fā)。目前尚無針對復(fù)發(fā)和晚期SDH缺陷型GIST患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，5年無事件生存率（EFS）僅為24%。期待在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證奧雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中的療效，改變該亞型GIST目前無藥可用的現(xiàn)狀。
參考來源
1.CDE官網(wǎng)
2.信達(dá)生物官網(wǎng)
3.亞盛醫(yī)藥官網(wǎng)
4.Qiu H, Zhou Z, Zhou Y, et al. Antitumor activity of olverembatinib (HQP1351) in patients (pts) with tyrosine kinase inhibitor (TKI)–resistant succinate dehydrogenase (SDH)–deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 11540)
5.Mantese G. Gastrointestinal stromal tumor: epidemiology, diagnosis, and treatment. Curr Opin Gastroenterol. 2019; 35(6): 555-559.
6.Call JW, Wang Y, Rothschild S, et al. Treatment responses in SDH-deficient GIST. LRG Science, https://liferaftgroup.org/2019/08/treatmentresponses-in-sdh-deficient-gist-2/(2019, accessed 4 May 2022).
7.Weldon CB, Madenci AL, Boikos SA, et al. Surgical Management of Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Pediatric and Wildtype GIST Clinic. J Clin Oncol. 2017; 35(5): 523-528.
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