胰 腺癌潛力新靶點(diǎn)—LIF，AZ與加科思入局

       LIF（白血病抑制因子）的前世今生

       1987年，澳大利亞皇家墨爾本醫(yī)院沃爾特與伊麗莎醫(yī)學(xué)研究所(Walter and Eliza Hall Institute (WEHI), Royal Melbourne Hospital)的Donald Metcalf實(shí)驗(yàn)室從小鼠Krebs肉瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中分離出可以誘導(dǎo)小鼠M1髓系白血病細(xì)胞分化的蛋白，因該蛋白具有抑制M1髓系白血病細(xì)胞增殖的作用，因而被命名為白血病抑制因子。

       白血病抑制因子（LIF）是一種與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞因子。LIF可在不同的細(xì)胞中表達(dá)，包括活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、肝 臟成纖維細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和許多其他細(xì)胞。它是一種IL6類細(xì)胞因子，可通過抑制分化影響細(xì)胞生長(zhǎng)，LIF能夠促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境，阻礙細(xì)胞毒 性CD8+ T細(xì)胞募集。LIF過表達(dá)與包括胰 腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）在內(nèi)的多種腫瘤類型的不良預(yù)后和化療耐藥性相關(guān)。

       LIF可以通過一些反應(yīng)使STAT3磷酸化。然后，磷酸化的STAT3形成二聚體并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核并激活目的基因轉(zhuǎn)錄。LIF-JAK/STAT3是胰 腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、CRC、卵巢癌和非小肺細(xì)胞癌（NSCLC）的一個(gè)公認(rèn)的信號(hào)通路。此外，LIF還被證明可以激活其他信號(hào)通路，如YAP/TEAD和AKT/mTOR。

       Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2021. Feb 25; 69(1): 2.

       近幾年來，多項(xiàng)研究表明LIF是一個(gè)頗具潛力的新生物標(biāo)志物和腫瘤治療新靶點(diǎn)。2019年Nature在線發(fā)表了一篇題名為：”以白血病抑制因子（LIF）介導(dǎo)的旁分泌相互作用為靶點(diǎn)進(jìn)行胰 腺癌治療與監(jiān)測(cè)“（“Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring“）的重磅原創(chuàng)論文，研究者們發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)胰 腺癌細(xì)胞和星狀細(xì)胞之間信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵因子——白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF），揭示了LIF在胰 腺腫瘤發(fā)生中的重要生物學(xué)功能，并且表明其成為有效的治療靶標(biāo)以及腫瘤診斷標(biāo)志物的光明前景。2021年，來自法國(guó)波爾多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的A. Italiano團(tuán)隊(duì)在Annals of Oncology雜志上發(fā)表重要研究成果,他們發(fā)現(xiàn)血液中的白血病抑制因子（LIF）是一種與免疫治療療效相關(guān)的新生物標(biāo)志物，而且LIF可能是癌癥對(duì)免疫治療耐藥的關(guān)鍵因素，將靶向LIF的抑制劑和免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（ICB）聯(lián)合，或可增強(qiáng)癌癥治療的療效。

       胰 腺癌的治療困境

       《中國(guó)胰 腺癌綜合診治指南（2020版）》指出，近年來世界范圍內(nèi)胰 腺癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)。2019年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)胰 腺癌新發(fā)病例數(shù)男性居第10位、女性居第9位，死亡率居惡性腫瘤第3位。

       中國(guó)國(guó)家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)每年胰 腺癌新發(fā)病例數(shù)近10萬(wàn)，約占惡性腫瘤病例數(shù)的2.42%；胰 腺癌居中國(guó)城市男性惡性腫瘤發(fā)病率的第8位，居大城市（如北京、上海）人群惡性腫瘤死亡率的第6位。

       胰 腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌（PDAC）,因其最低的存活率和極短的生存期而被冠以“癌癥之王”。未接受任何治療的中位生存時(shí)間僅有約4個(gè)月，近3/4患者在確診后1年內(nèi)死亡。同時(shí)預(yù)后極差，術(shù)后極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，總體5年生存率不足8%，診斷率低和耐藥性強(qiáng)使其成為預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。

       胰 腺癌早期缺乏特異性的癥狀，通常被確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，且大部分已發(fā)生轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。另外，晚期胰 腺癌對(duì)化療藥物有很強(qiáng)的耐受性，而且對(duì)放射治療不敏感，截止目前胰 腺癌的治療效果都難盡人意。因此，開發(fā)有效的靶向性藥物和用于早期檢測(cè)的高靈敏度的生物標(biāo)志物被視為攻克這種惡性腫瘤的潛在有效途徑，并成為業(yè)內(nèi)科學(xué)家努力的方向。

       隨著LIF在胰 腺腫瘤中的重要生物學(xué)功能的揭示和作為胰 腺癌治療靶點(diǎn)的可行性，胰 腺癌患者有望走出低生存率的絕境，迎來新的生命曙光。

       LIF靶向藥物研發(fā)：

       全球僅兩款進(jìn)入臨床階段

       在發(fā)現(xiàn)了LIF在胰 腺癌胞間通信中的關(guān)鍵作用后，2020年1月，由加拿大Northern Biologics生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的首 個(gè)anti-LIF抗體 （MSC-1） 獲批胰 腺癌臨床I期試驗(yàn)。2021年8月，全球領(lǐng)先制藥公司阿斯利康收購(gòu)了MSC-1并展開AZD0171（MSC-1）聯(lián)合抗PD-L1單抗度伐利尤單抗和化療（吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇）一線治療胰 腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的II期臨床試驗(yàn)。目前，全球尚無用于PDAC的免疫療法獲批。該項(xiàng)研究為開放標(biāo)簽，單臂，多中心II期研究，計(jì)劃招募115例受試者，預(yù)計(jì)將于2023年11月結(jié)束。

       在2022美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上阿斯利康公布了人源化單克隆抗體AZD0171的最新研究結(jié)果，AZD0171可特異性結(jié)合LIF，阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)。在一項(xiàng)1期劑量遞增研究 (NCT03490669) 中，AZD0171單一療法表現(xiàn)出可控的安全性，并在34.2%的晚期實(shí)體瘤患者中阻止了癌癥惡化。根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，AZD0171 可能起到刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用，與 PD-L1 抑制劑 durvalumab 聯(lián)合使用可以延長(zhǎng)這種反應(yīng)并克服轉(zhuǎn)移性PDAC患者的外周耐受性。

       近日，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企加科思自主研發(fā)的LIF單抗JAB-BX300在中國(guó)獲批新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），將在中國(guó)開展I/IIa期晚期實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)。JAB-BX300在人源化胰 腺癌異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。這也是全球第二款進(jìn)入到臨床階段的LIF單抗。

       據(jù)加科思官網(wǎng)披露，LIF是治療KRAS驅(qū)動(dòng)腫瘤（如胰 腺癌、結(jié)直腸癌）的具有吸引力的靶點(diǎn)。有研究指出，90%的胰 腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者都帶有KRAS突變，并且預(yù)后不良，對(duì)靶向治療無效。在PDAC中，致癌基因KRAS通過MEK/ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)特異性誘導(dǎo)LIF的表達(dá)，LIF通過自分泌反過來進(jìn)一步促進(jìn)了KRAS突變腫瘤的致癌能力，并增強(qiáng)了PDAC對(duì)化療藥物的耐藥性。換言之，抑制LIF，是治療KRAS突變胰 腺癌的重要潛在途徑。加科思擁有多個(gè)KRAS信號(hào)通路上的在研項(xiàng)目，包括SHP2抑制劑（JAB-3312和JAB-3068），KRAS G12C抑制劑格來雷塞（JAB-21822）和KRASmulti抑制劑（JAB-23400），日后有望通過展開內(nèi)部聯(lián)合用藥探索更多的治療方案。

       結(jié)     語(yǔ)

       從2013年到2022年不過短短數(shù)年，LIF就已經(jīng)從最初的盲篩走到了II期臨床試驗(yàn)階段，抗LIF抗體治療也可以與免疫治療等其他治療方法相結(jié)合用于治療胰 腺癌。期待更多藥企入場(chǎng)布局LIF靶點(diǎn)，為“癌中之王”的胰 腺癌帶來新的治療希望。

       參考來源

       1.Schram A, Borazanci E, et al. Phase 1 dose escalation of MSC-1, a humanized anti-LIF monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors. AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2020-CT147

       2. Loriot Y, Marabelle A, Guégan JP, et al. Plasma proteomics identifies Leukemia Inhibitory Factor (LIF) as a novel predictive biomarker of immune-checkpoint blockade resistance [published online ahead of print, 2021 Aug 17]. Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)03978-8. doi:10.1016/j.annonc.2021.08.1748

       3. McLean K, Tan L, Bolland DE, et al. Leukemia inhibitory factor functions in parallel with interleukin-6 to promote ovarian cancer growth [J]. Oncogene. 2019 Feb; 38(9):1576-1584.

       4.Yu Shi1, Weina Gao, Nikki K. Lytle, et al. Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring[J]. Nature 2019, 569:131–135.

       5.加科思官網(wǎng)