α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究進展

       α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病的化合物。通過競爭抑制位于小腸上的各種 α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，進而降低餐后血糖，同時減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。因此，α-葡萄糖苷酶抑制劑被認為是控制2型糖尿病的理想途徑。近年來，隨著研究的深入，研究報道發(fā)現(xiàn)大量新化合物作為α-葡萄糖苷酶抑制劑，不僅可以起到降糖的作用，而且還具有抗溶酶體堆積病、抗病毒和抗癌等藥效。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機制

       α-葡萄糖苷酶是機體內(nèi)碳水化合物消化的一種關鍵酶，主要包括蔗糖酶(sucrase, α-D-glucohydrolase EC)、麥芽糖酶(α-D-glucosidase glucohydrolase)、海藻糖酶(trehalase, α-trehalase glucohydrolase)和異麥芽糖酶(dextrin 6-α-D-glucanchydolase)等。α-葡萄糖苷酶主要位于小腸粘膜細胞刷狀緣上，分布于小腸各段，對體內(nèi)碳水化合物的分解代謝起著重要的作用。通過促進腸道食物中淀粉、蔗糖、麥芽糖等碳水化合物分解成單糖，經(jīng)小腸上段上皮細胞吸收后進入血液循環(huán)，引起餐后血糖升高。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑降低餐后血糖主要機制有：①競爭性抑制或是可逆性抑制小腸刷狀緣上的 α-葡萄糖苷酶的活性，延遲多糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而延緩餐后血糖升高；②食物成分在小腸中上段得到分解吸收，使用 α-葡萄糖苷酶抑制劑后，食糜可進入回腸遠端，該位置有大量小腸胰升糖素樣肽-1(GLP-1)，食物會刺激GLP-1 的分泌增加，從而刺激胰島素的分泌，進而降低餐后血糖濃度。目前，葡萄糖苷酶抑制劑已被廣泛用來降低餐后高血糖，其中米格列醇（miglitol）、伏格列波糖（v o g l i b o s e）、阿卡波糖（acabose）三種 α-葡萄糖苷酶抑制劑已被開發(fā)成了治療2型糖尿病的藥物。但這三種藥物發(fā)揮的作用及其特點卻各不相同：阿卡波糖通過競爭性抑制小腸絨毛粘膜細胞刷狀緣的蔗糖酶 、葡萄糖淀粉酶和胰 腺 α-1,4糖苷鍵阻止α-1,4糖苷鍵水解，從而延緩蔗糖和淀粉的消化吸收；伏格列波糖主要是通過抑制蔗糖酶和麥芽糖酶使得雙糖降解為單糖被抑制，但是對淀粉沒有作用；米格列醇是一種高效的α-葡萄糖苷酶抑制劑，對各種 α-葡萄糖苷酶均有較強的抑制作用，尤其是對蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶有更強的抑制作用。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑的來源

       目前，糖苷酶抑制劑主要來自生物提取和化學合成，常見類型如下表所示（來源參考文獻[1]）。

       1、微生物來源的糖苷酶抑制劑

       由于微生物生長周期短，生長繁殖快，微生物來源的糖苷酶抑制劑比植物來源藥物的生產(chǎn)效率高。因此，從微生物發(fā)酵產(chǎn)物中提取具有糖苷酶抑制作用的單體分子成為藥物研發(fā)的重要途徑。伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇是臨床上應用最廣泛的α-葡糖苷酶抑制劑，都來源于微生物的代謝產(chǎn)物，其中阿卡波糖于1990年從游動放線菌SE50的代謝產(chǎn)物中提取獲得；伏格列波糖和米格列醇分別是從放線菌和芽孢桿菌的代謝產(chǎn)物中的先導化合物經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化后開發(fā)出的藥物。近年來，研究者從多種微生物的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了活性良好的α-葡糖苷酶抑制劑。

       2、天然產(chǎn)物來源的糖苷酶抑制劑

       對α-葡萄糖苷酶具有抑制作用的化合物也廣泛存在于天然植物中。現(xiàn)今國內(nèi)外的研究，集中趨勢就在于天然 α-葡萄糖苷酶抑制劑的篩選，這也為后續(xù)開發(fā)更加安全有效的 α-葡萄糖苷酶抑制劑提供了充足的結(jié)構(gòu)庫。植物天然植物作為藥物的主要來源，已經(jīng)從植物中提取出多種能夠抑制糖苷酶活性的化合物。從大豆葉中提取到了紫檀堿（pterocarpan），能有效抑制α-葡糖苷酶活性，可用于治療或預防代謝性疾病及其并發(fā)癥。桑樹的根皮中含有能抑制α-葡糖苷酶的1- 脫氧野尻霉素（DNJ），DNJ 的衍生物已經(jīng)廣泛用于臨床治療。植物來源的糖苷酶抑制劑不僅有較好的作用效果，而且不良反應小，因此，從藥用植物中尋找新的糖苷酶抑制劑是目前藥物研發(fā)的重要方法之一。

       3、化學合成的糖苷酶抑制劑

       除微生物代謝產(chǎn)物與天然產(chǎn)物外，α-葡萄糖苷酶抑制劑的化學合成物也大量涌現(xiàn)。不過由于其大多結(jié)構(gòu)較為復雜，單獨合成難度大，故現(xiàn)有化學合成物大多是在已發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)基礎上加以修飾改良的。有效低毒的α-葡萄糖苷酶抑制劑的化學合成方法也是 α-葡萄糖苷酶抑制劑研究開發(fā)中的熱點。米格列醇和麥格司他是DNJ 的 N-烷基化衍生物，在臨床已經(jīng)廣泛應用，米格列醇已被批準用于治療 2 型糖尿病，麥格司他已被批準用于治療Ⅰ型戈謝病（Gaucher disease）和 C 型尼曼-皮克?。∟ieman-Pick C type disease）。化學合成的糖苷酶抑制劑能滿足藥物活性成分量的要求，并已在臨床廣泛使用，但在化學合成過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物和雜質(zhì)可能對人體帶來的副作用。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑與疾病治療

       1、糖尿病

       α-葡萄糖苷酶抑制劑對 α-葡萄糖苷酶的抑制作用是可逆性或競爭性的，通過抑制蔗糖、淀粉的分解，延緩單糖的生成和吸收，從而降低餐后血糖濃度，使血糖對胰 腺的刺激減少，進而起到保護胰 腺的作用。并且由于這種間接調(diào)節(jié)餐后血糖峰值的方式，α-葡萄糖苷酶抑制劑不易引發(fā)低血糖，可有效預防并改善因高血糖引發(fā)的并發(fā)癥。目前臨床應用的 α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，已成為降低餐后高血糖的一線藥物。該類藥物不會增加低血糖的風險，也不會導致體重增加，還能顯著改善餐后高血糖，延緩糖尿病前期向2 型糖尿病的進展，減少心血管疾病的發(fā)生。但是，由于未被徹底消化的碳水化合物在腸道菌群的作用下進行異常發(fā)酵，會引起腹脹、腸鳴、腹痛、腹瀉等不良反應。隨著糖苷酶抑制劑研究的不斷深入，在含有類芽胞桿菌的培養(yǎng)液中分離得到的糖苷酶抑制劑與阿卡波糖相比，對α-葡糖苷酶具有更好的抑制效果，在糖尿病的治療應用中有著巨大的潛力。

       2、溶酶體貯積病

       溶酶體貯積病是由編碼溶酶體酶和其相關的基因突變引起的罕見遺傳病，會使溶酶體內(nèi)大分子不能或僅部分被消化，從而引起細胞功能紊亂，出現(xiàn)病癥，如蓬佩病(Pompe disease)和戈謝病(Gauchers disease)等。目前，臨床使用的酶抑制劑，如麥格司他能有效抑制GCS，已被批準用于治療Ⅰ型戈謝病和 C型尼曼-皮克病，能夠改善患者的吞咽及運動功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，延長預期壽命，但會引起腹瀉、體重減輕、手顫或周圍神經(jīng)病變等不良反應。

       3、抗病毒感染

       α-葡萄糖苷酶在病毒粒子的組裝、分泌和感染等過程中同樣起到重要的作用。糖蛋白N-聚糖的合成需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的α-葡糖苷酶Ⅰ和Ⅱ進行加工和修飾，亞氨基糖能競爭性抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的α-葡糖苷酶活性，會導致病毒 N-糖蛋白的錯誤折疊，使其被蛋白酶體降解，從而減少病毒顆粒的產(chǎn)生。目前，亞氨基糖類藥物尚未用于臨床治療病毒感染，但已經(jīng)在小鼠實驗中證實，能對登革熱病毒、人類免疫缺陷病毒、甲型流感病毒、日本腦炎病毒（流行性乙型腦炎病毒）、馬爾堡病毒、HBV和丙型肝炎病毒等多種包膜病毒起抗病毒作用。亞氨基糖及其衍生物的多種抗病毒作用模式，使其具有廣譜抗病毒活性，且由于具有短期給藥的良好體內(nèi)耐受性，成為治療急性病毒感染的良好藥物。

       α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥物不會抑制蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，可以避免產(chǎn)生營養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙，還可以減少脂肪組織的重量和體積，降低甘油三酯水平，有利于防止動脈粥樣硬化。此外，另有研究表明，血管的生成離不開特定的細胞寡糖參與，α-葡萄糖苷酶抑制劑能夠干擾 N 連接糖蛋白復合物的形成，使老鼠腫瘤轉(zhuǎn)移被抑制，有抑制腫瘤生長的可能，因而有望開被發(fā)成以抑制腫瘤血管生長為目標的抗腫瘤藥物。

       參考資料

       [1]劉瑞杰,陳妍雯,袁舒穎,張紹興,蘆鑫榮,孔維溧,陳力,孫桂芹.糖苷酶抑制劑的基礎與臨床應用研究[J].中國新藥與臨床雜志,2023,42(03):145-152.

       [2]王勝紅,羅超.α-葡萄糖苷酶抑制劑的藥理作用及研究進展[J].湖北成人教育學院學報,2019,25(02):18-21.DOI:10.16019/j.cnki.cn42-1578/g4.2019.02.005.

       [3]閻成炟,郭崇真,林建陽.新型α-葡萄糖苷酶抑制劑篩選及藥理作用研究進展[J].藥物評價研究,2021,44(02):440-445.

       [4]繆子敬,李志萬,周學海,王亞靜.α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究進展[J].廣東化工,2019,46(17):96-97+101.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。