益生菌制劑在治療幽門(mén)螺桿菌感染中的應(yīng)用進(jìn)展

       幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）屬于Ⅰ類致癌因子，全球約50%的人感染 Hp，我國(guó) Hp 感染率為41. 5%~72. 3%。Hp與胃癌、消化性潰瘍、Hp 相關(guān)消化不良等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Hp可引起胃微生物失調(diào)，改變胃內(nèi)微生物多樣性和群落結(jié)構(gòu)，并引起癌前病變。近年來(lái)，隨著益生菌產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，其在輔助根除Hp感染方面的作用價(jià)值引起了臨床醫(yī)師的研究與關(guān)注。

       益生菌制劑主要指腸道益生菌，是腸道中原有的有益菌的總稱。從體外添加對(duì)人體有益的外來(lái)菌，直接增加腸道內(nèi)一種或數(shù)種益生菌的數(shù)量，從而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，發(fā)揮機(jī)體調(diào)節(jié)、集體防御、預(yù)防疾病、治療疾病等功效。常見(jiàn)的益生菌包括：①乳酸桿菌屬：瑞士乳桿菌、嗜酸乳桿菌、短乳桿菌、干酪乳桿菌、約氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等；②雙歧桿菌屬：比菲德氏菌、雷特氏 B 菌、龍根菌、短雙歧桿菌等；③鏈球菌屬：嗜熱鏈球菌、糞鏈球菌、乳球菌、中介鏈球菌等；④酵母菌屬等。臨床常用的益生菌制劑有嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌三聯(lián)活菌、枯草桿菌二聯(lián)活菌、地衣芽孢桿菌等。

       益生菌根除Hp感染的機(jī)制

       益生菌對(duì) Hp的作用機(jī)制可能包括調(diào)節(jié)腸道菌群、形成機(jī)械和化學(xué)生物屏障、形成抗炎性因子、調(diào)節(jié)免疫機(jī)制和緩解內(nèi)臟疼痛。

       1、益生菌影響Hp胃內(nèi)黏附定植

       研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠降低胃黏膜上皮腔側(cè)的Hp定植密度，從而影響其生長(zhǎng)。不同益生菌制劑影響Hp胃內(nèi)黏膜定植的作用機(jī)制不同，研究發(fā)現(xiàn)羅伊乳桿菌是通過(guò)與Hp競(jìng)爭(zhēng)糖脂類受體，從而達(dá)到阻止Hp在胃黏膜上的定植，減少Hp對(duì)胃黏膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)而損傷胃黏膜。布拉酵母菌則是利用其唾液酸苷酶活性選擇性的清除α(2-3) 糖苷鍵連接的唾液酸結(jié)構(gòu)，從而不利于Hp 黏附在十二指腸黏膜上，因此，能夠減輕其對(duì)十二指腸黏膜的損傷。此外，Hp還可通過(guò)黏附于胃黏膜上皮細(xì)胞對(duì)胃黏膜層造成損害，而乳酸桿菌對(duì)胃上皮細(xì)胞有高度親和力，通過(guò)阻礙或抑制Hp對(duì)胃上皮細(xì)胞的黏附作用達(dá)到保護(hù)胃黏膜作用。

       2、抑制Hp表達(dá)活性

       Hp毒力基因眾多，不同毒力基因在抗Hp耐藥性方面的所發(fā)揮的作用是不同的，但不同的乳酸桿菌能夠從毒力基因方面實(shí)現(xiàn)抑制Hp的作用。研究發(fā)現(xiàn)，羅伊乳桿菌可以降低Hp毒力基因vacA和flaA的mRNA相對(duì)表達(dá)水平，從而實(shí)現(xiàn)其對(duì)Hp活性的抑制作用。乳酸桿菌分泌的大量乳酸可作為Hp的抑制劑，乳酸不僅可以通過(guò)降低pH值發(fā)揮抗菌作用，還能夠抑制病原體的脲酶活性實(shí)現(xiàn)抗菌作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)融合魏斯氏菌能抑制Hp對(duì)人胃癌細(xì)胞 MKN-45的綁定作用，PL9001菌株上清液還能破壞細(xì)胞壁從而實(shí)現(xiàn)快速降低Hp活性。此外，乳酸桿菌分泌的代謝產(chǎn)物有機(jī)酸還可通過(guò)三羧酸循環(huán)使Hp失去生長(zhǎng)繁殖所必需的能量，從而抑制Hp的活性與增殖。

       3、益生菌代謝產(chǎn)物抑菌效果

       益生菌代謝產(chǎn)物在抗Hp的作用上同樣發(fā)揮著重要的作用。有學(xué)者在1989年就曾發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌通過(guò)細(xì)胞外分泌產(chǎn)物乳酸對(duì)Hp具有抑制作用，這種抑制作用可能對(duì)Hp陽(yáng)性的消化性疾病的患者具有治療意義。隨后的研究證實(shí)代謝產(chǎn)物乳酸是通過(guò)抑制Hp分泌的脲酶的活力從而發(fā)揮抗菌作用。另外，短鏈脂肪酸也能夠抑制因抗生素濫用所產(chǎn)生的超級(jí)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。

       4、益生菌在輔助根除Hp感染的特異性免疫作用

       研究顯示一些益生菌可增加吞噬作用或自然殺傷細(xì)胞活性，并且能上調(diào)抗體分泌轉(zhuǎn)化增強(qiáng)對(duì)病原體的防御能力。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的益生菌制劑可以降低無(wú)癥狀Hp感染患者血清總抗氧化態(tài)，從而減輕Hp感染引起的機(jī)體的全身氧化應(yīng)激反應(yīng)。另外，益生菌也能夠參與由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)免疫反應(yīng)中，以此實(shí)現(xiàn)抗Hp感染的作用。益生菌既可以與Hp互相作用，比如通過(guò)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物有機(jī)酸進(jìn)而影響Hp在胃內(nèi)黏附定值，也可以與宿主細(xì)胞相互作用，直接與宿主免疫細(xì)胞相互作用，增強(qiáng)免疫細(xì)胞在抗Hp的作用等。

       常見(jiàn)益生菌制劑在幽門(mén)螺旋桿菌感染中的應(yīng)用

       臨床常見(jiàn) 4 種益生菌制劑聯(lián)合四聯(lián)療法在 Hp 感染治療的研究中，復(fù)方嗜酸乳桿菌研究較多，絕大多數(shù)能提高Hp根除率，但是不良反應(yīng)發(fā)生率研究結(jié)果不同；地衣芽孢桿菌的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率方面結(jié)果一致，但是 Hp根除率方面有不同結(jié)果；雙歧桿菌三聯(lián)活菌研究中絕大多數(shù)研究結(jié)果一致，即提高 Hp 根除率，且胃腸道不良反應(yīng)少；枯草桿菌二聯(lián)活菌制劑相關(guān)研究少，而且研究結(jié)論不同。

       復(fù)方嗜酸乳桿菌片是由中國(guó)株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌以及枯草桿菌等 4種菌粉組成的復(fù)方片劑，是一種腸道菌群調(diào)整藥物。其對(duì) Hp 的作用機(jī)制主要為：①分泌細(xì)菌素、乳酸、過(guò)氧化氫等具有抗菌效果的物質(zhì)，抑制 Hp 的增殖和生長(zhǎng)過(guò)程，發(fā)揮清除 Hp 的作用；②分泌某些抗細(xì)菌黏附的活性物質(zhì)，導(dǎo)致 Hp對(duì)胃上皮腺癌細(xì)胞的黏附指數(shù)下降；③上調(diào)小腸黏膜結(jié)合蛋白的表達(dá)水平，間接促進(jìn)胃黏膜通透性的恢復(fù)；④抑制 Hp釋放白介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、白介素-8（interleukin-8，IL-8），從而抑制其致病性。

       地衣芽孢桿菌的作用機(jī)制是以菌治菌，可促使機(jī)體產(chǎn)生抗菌活性物質(zhì)，殺滅致病菌。地衣芽孢桿菌進(jìn)入消化道后，對(duì)胃腸道中的致病菌有拮抗作用，而對(duì)有益的菌群有促進(jìn)生長(zhǎng)的作用，從而達(dá)到調(diào)節(jié)消化道菌群的目的。此外地衣芽孢桿菌也能造成消化道低氧環(huán)境，有利于厭氧菌的生長(zhǎng)。通過(guò)這兩個(gè)作用不僅能調(diào)節(jié)胃腸道功能，還能改善治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，從而防治胃腸道疾病?；诖?，采用地衣芽孢桿菌干預(yù) Hp 根除治療，對(duì)于治療過(guò)程起到了積極作用。

       雙歧桿菌三聯(lián)活菌是以雙歧桿菌主的三種益生菌經(jīng)適當(dāng)比例配比而成的活菌制劑，三者共同組成了一個(gè)在不同條件下都能生長(zhǎng)的聯(lián)合菌群。雙歧桿菌三聯(lián)活菌進(jìn)入胃腸道后可降低病灶處的 pH 值，抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)、促進(jìn)有益菌的繁殖，調(diào)整機(jī)體菌群的平衡。

       枯草桿菌二聯(lián)活菌是以枯草桿菌為主的兩種益生菌配比而成，能夠刺激活性菌的釋放，增加機(jī)體自身有益菌的活性，提高腸道的免疫功能，使腸道內(nèi)病原體的繁殖受到抑制，從而調(diào)節(jié)腸道菌群，起到抗菌的目的。

       諸多研究已證實(shí)益生菌輔助療法在抗 Hp 治療中的優(yōu)勢(shì)，益生菌與抗生素聯(lián)合使用不僅可以提高 Hp根除率、調(diào)節(jié)胃腸道微生物群、減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)，還能夠提高患者服藥依從性，但對(duì)于菌株的選擇、最 佳給藥時(shí)間、給藥劑量、治療持續(xù)時(shí)間以及所選擇的益生菌與抗生素之間相互作用的機(jī)制、安全性等問(wèn)題仍有待探索。

       參考資料

       [1]路長(zhǎng)安,張明寶,王健,楊光燃.常見(jiàn)益生菌制劑在幽門(mén)螺旋桿菌感染中的應(yīng)用進(jìn)展[J].慢性病學(xué)雜志,2022,23(01):85-87.DOI:10.16440/J.CNKI.1674-8166.2022.01.23.

       [2]常宗宏,田永剛,馬強(qiáng),楊永林,陳嘉嶼.益生菌在治療幽門(mén)螺桿菌感染中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)臨床研究,2021,34(06):847-849.DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2021.06.030.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。