金筆獎(jiǎng)|靶向LSD1抗腫瘤：藥物研發(fā)的又一片藍(lán)海

       腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與遺傳物質(zhì)密切相關(guān)。研究表明，即使核苷酸序列沒有變化，仍然有可能發(fā)生基因表達(dá)差異，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。這種調(diào)節(jié)機(jī)制屬于表觀遺傳學(xué)范疇，表觀遺傳學(xué)調(diào)控主要有DNA甲基化、組蛋白修飾以及微小RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。DNA附著于組蛋白核小體，其轉(zhuǎn)錄的開啟和關(guān)閉受組蛋白修飾狀態(tài)調(diào)節(jié)。組蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase1，LSD1）可以調(diào)控組蛋白修飾狀態(tài)，其表達(dá)異常與眾多腫瘤疾病的發(fā)生和預(yù)后有密切關(guān)系。

       一．組蛋白去甲基化酶1（LSD1）與腫瘤

       組蛋白去甲基化酶1（LSD1），又被稱作KDM1A/AOF2，是首 個(gè)被發(fā)現(xiàn)得組蛋白特異性去甲基化酶。LSD1催化黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD），屬于單胺氧化酶家族。研究顯示，LSD1在人、鼠、昆蟲和線蟲等種屬中均有表達(dá)，但結(jié)構(gòu)均十分保守。在LSD1被發(fā)現(xiàn)之前，組蛋白甲基化修飾長期被認(rèn)為是不可逆的，直到LSD1被發(fā)現(xiàn)，才了解組蛋白甲基化修飾受到組蛋白甲基化酶和去甲基化酶共同調(diào)節(jié)，保持動(dòng)態(tài)平衡。

       圖一 組蛋白去甲基化酶1（LSD1）

       從結(jié)構(gòu)來看，LSD1包括N端的SWIRM結(jié)構(gòu)域，C端的AOL（胺基氧化酶）結(jié)構(gòu)域和中心定位的Tower結(jié)構(gòu)域。LSD1可以特異性地去除組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）和第9位賴氨酸（H3K9）的單、二甲基化，從這調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄（包括激活或抑制），相關(guān)過程與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

       現(xiàn)有的研究證實(shí)，LSD1可以調(diào)控腫瘤基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。LSD1在肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、食管癌、前列腺癌、肝癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤、急性粒細(xì)胞白血病等多種癌癥疾病中均被發(fā)現(xiàn)高表達(dá)，且表達(dá)程度與癌癥分級、惡性程度和預(yù)后均有關(guān)。

       二．靶向LSD1的腫瘤治療策略

       自LSD1在2004年被發(fā)現(xiàn)以來，研究人員就開始了LSD1靶向治療策略的研究，目前已在LSD1生物學(xué)功能研究、抑制劑開發(fā)等方面取得了較大進(jìn)展（圖二）。

       圖二 LSD1靶向治療發(fā)展進(jìn)程

       當(dāng)下，開發(fā)高效、低毒的高選擇性LSD1抑制劑已經(jīng)成為藥物開發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。LSD1抑制劑按照作用機(jī)制可分作兩類：不可逆抑制劑和可逆抑制劑。不可逆抑制劑按照結(jié)構(gòu)主要有苯環(huán)丙胺類、炔丙基胺類以及苯乙肼類3類，其都是通過與LSD1的輔因子FAD形成加合物從而抑制LSD1的去甲基化作用。目前已有7種苯環(huán)丙胺類LSD1不可逆抑制劑獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，包括Tranylcypromine、ORY-1001、ORY-2001、GSK-2879552、IMG-7289、INCB059872 和TAK-418（其中，GSK-2879552、INCB059872以及TAK-418的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)因?yàn)榘踩?、脫靶效?yīng)等問題而終止），涉及的癌種包括：急性髓系白血病、小細(xì)胞肺癌、骨髓增生異常綜合征等?？赡嬉种苿┓矫?，LH-1802進(jìn)入了臨床研究準(zhǔn)備階段，CC-90011和SP-2577進(jìn)入了臨床評估階段。

       圖三 LSD1靶向分子

       三．代表LSD1抑制劑

       1.MAOs相關(guān)抑制劑——Tranylcypromine（TCP）

       LSD1屬于單胺氧化酶，其催化區(qū)域與MAO-A、MAO-B具有同源性。正因如此，早期開發(fā)的LSD1抑制劑多與MAO-A和MAO-B有關(guān)。Tranylcypromine（trans-2-phenylcyclopropylamine，TCP），對FAO超家族的單胺氧化酶A（MAO-A）和 B（MAO-B）的抑制活性分別為Ki = 102 μmol·L⁻¹和Ki = 16 μmol·L⁻¹，可抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的分解，從而提高大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平。該藥物在1961年被FDA批準(zhǔn)用于治療深度抑郁癥。做為MAOs抑制劑，TCP最早證實(shí)可抑制LSD1的催化活性。

       TCP對FAO超家族的選擇性較差，是一種非特異性的LSD1抑制劑。研究顯示，抑制LSD1可以增強(qiáng)視黃酸受體抑制劑全反式維甲酸（all-trans-retinoic acid，ATRA）急性髓系白血?。ˋML）治療的敏感性。2014年，馬丁路德·哈勒維騰貝格大學(xué)發(fā)起了一項(xiàng)ATRA與TCP聯(lián)用的I/II期臨床研究（NCT02261779），旨在探討分析TCP與ATR聯(lián)用對復(fù)發(fā)或難治性AML患者的可行性、安全性、有效性。在該研究中，TCP（片劑）10 mg口服/d，ATRA（軟膠囊劑）按45 mg·m^-2的劑量從第7天開始口服，治療周期1年。2015年，研發(fā)人員一項(xiàng)針對TCP的臨床研究（NCT02717884），主要研究TCP對非M3型AML或MDS患者對ATRA致敏性影響的臨床I/II期研究。2020年，研究人員又發(fā)起了一項(xiàng)評估TCP和ATRA聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治性AML和MDS的安全性以及耐受性的臨床I期研究。臨床研究結(jié)果顯示，LSD1抑制劑TCP可以增強(qiáng)AML細(xì)胞對ATRA敏感性，并可能恢復(fù)MDS和AML患者對ATRA的敏感性。并且，TCP和ATRA聯(lián)用顯示出了較高的耐受性和安全性。

       2.首 個(gè)進(jìn)入臨床研究的可逆LSD1抑制劑——CC-90011

       CC-90011是首 個(gè)進(jìn)入臨床研究的可逆LSD1抑制劑，其對LSD1的半數(shù)抑制濃度IC50 = 0.25 nmol·L⁻¹。2021年，生物制藥龍頭——新基醫(yī)藥/賽爾基因（Celgene Corporation）針對CC-90011開展了一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT04748848），用于評估CC-90011與AML傳統(tǒng)療法（BCL-2抑制劑維奈托克（venetoclax）和胞嘧啶核苷類似物DNMT抑制劑阿扎胞苷（azacitidine））聯(lián)用治療AML的安全性、耐受性和療效。研究顯示，CC-90011與AML傳統(tǒng)療法聯(lián)用可以抑制與AML發(fā)病機(jī)制相關(guān)的異常LSD1活性，增加AML患者對傳統(tǒng)療法的敏感性。

       近期，研究人員發(fā)起了一項(xiàng)針對CC-90011與廣譜抗菌藥物利福平（rifampicin）或伊曲康唑（itraconazole）聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性研究臨床實(shí)驗(yàn)（NCT02875223）。此外，研究人員針對CC-90011發(fā)起了多項(xiàng)目臨床研究，包括NCT03850067、NCT04350463、NCT04628988等。已有的臨床研究結(jié)果顯示，CC-90011耐受性好，藥代動(dòng)力學(xué)特征優(yōu)勢明顯，單用和聯(lián)用用于腫瘤治療的前景看好。

       小結(jié)

       LSD1做為一個(gè)腫瘤藥物的新靶點(diǎn)，自被發(fā)現(xiàn)以來，迅速成為了醫(yī)藥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近年來，LSD1抑制劑研究如火如荼，取得了較大的進(jìn)展，多款藥物成功進(jìn)入臨床研究，并表現(xiàn)出了很大的應(yīng)用前景。目前，雖然尚未有LSD1抑制劑成功上市，但數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了LSD1是一個(gè)優(yōu)秀的腫瘤治療靶點(diǎn)，隨著研究的不斷深入，LSD1必定在腫瘤治療上大有作為。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Annual review of lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A) inhibitors in 2021，2022；

       2.LSD1 在腫瘤中的研究進(jìn)展及其抑制劑的開發(fā)現(xiàn)狀，2020；

       3.組蛋白去甲基化酶 LSD1 抑制劑臨床研究進(jìn)展，2022.

         作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。