靶點GDF15信號通路及其相關(guān)藥物研究進(jìn)展

       生長分化因子15 (growth differentiation factor 15，GDF15)是從活化的巨噬細(xì)胞系克隆中鑒定并發(fā)現(xiàn)的，在巨噬細(xì)胞中作為自分泌調(diào)節(jié)分子起作用，為一種內(nèi)分泌激素，是轉(zhuǎn)化生長因子β (transforming growth factor β, TGFβ) 超家族成員。GDF15 分子根據(jù)被發(fā)現(xiàn)時的組織來源或功能被賦予不同的名稱：巨噬細(xì)胞抑制因子-1（MIC-1）、胎盤骨形態(tài)發(fā)生蛋白（PLAB）、胎盤轉(zhuǎn)化生長因子-β（PTGF-β）、非甾體抗炎藥激活基因-1（NAG-1）、前列腺衍生長因子（PDF）等。

       GDF15主要參與器官生長、分化、發(fā)育及細(xì)胞修復(fù)。在生理條件下，GDF15在除胎盤以外的其他組織中表達(dá)均較低，而在炎癥或外傷應(yīng)激等病理情況下，如存在TGF β、白細(xì)胞介素-1β (interleukin 1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α) 等多種刺激因素時，GDF15表達(dá)上調(diào)。IL-1β 或衣霉素刺激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)肝細(xì)胞中 GDF15的表達(dá)，非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 中肝 臟GDF15的表達(dá)與IL-1β含量和脂肪變性嚴(yán)重程度直接相關(guān)，GDF15可作為一種炎癥標(biāo)志物或應(yīng)激反應(yīng)蛋白。大量研究表明，GDF15 水平升高與心血管疾病如心肌肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙，以及肥胖癥、糖尿病、癌癥、惡液質(zhì)等有關(guān)，已被證實是上述疾病診斷、進(jìn)展或預(yù)后的新型生物標(biāo)志物，GDF15作為肥胖、糖尿病、腫瘤、非酒精性脂肪性肝病、缺血性疾病等的生物標(biāo)志物已成為新藥研發(fā)的新靶點。

       GDF15靶點在疾病中的應(yīng)用

       1、GDF15與肥胖以及代謝相關(guān)疾病

       GDF15 分子能夠控制食物攝入和能量代謝，這推動了靶向GDF15對病理狀態(tài)下的營養(yǎng)過剩（肥胖）和營養(yǎng)不良（厭食/惡病質(zhì)）潛在功能的研究。GDNF 家族 α 樣受體（GFRAL）是一種定位于極后區(qū)神經(jīng)元、GDF15介導(dǎo)的厭食癥所必需的受體，該配體-受體關(guān)系已經(jīng)勾勒出一種控制能量穩(wěn)態(tài)的新型通路。雖然與控制食物攝入的其他內(nèi)分泌因子具有一些相同特征，但GDF15 依然具有獨特性，如GDF15/GFRAL的調(diào)節(jié)有利于在許多條件下增加和維持其廣泛的組織表達(dá)水平；與短暫的餐后厭食信號不同，餐后GDF15水平不會增加。

       GDF15 兼具食欲抑制調(diào)節(jié)及增加外周能量消耗的雙重作用，在預(yù)防和治療肥胖癥中發(fā)揮重要作用。GDF15 的發(fā)現(xiàn)為抗肥胖治療開啟了新思路，研究表明，晚期癌癥患者的厭食癥與 TGFβ 通路有關(guān)，由MIC-1 調(diào)節(jié)攝食中樞所介導(dǎo)，給予全身性 MIC-1 的正常小鼠和過表達(dá) MIC-1 的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出吞咽不足和體重減輕。此外，作為抗糖尿病藥物的明星分子，****的抗肥胖作用也被證實與GDF15 有關(guān)，它可提高血清GDF15水平，通過限制腦干來減少食物攝入并降低體重，且與降低血糖無關(guān)。GDF15 被證實是血糖異常服用****患者的生物標(biāo)志物，其濃度反映了****的劑量。另外，服用****的2型糖尿病患者的血清GDF15升高也與體重減輕有關(guān)。因此，基于大腦 GDF15-GFRAL-RET受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物來研發(fā)治療肥胖癥及癌癥引起惡病質(zhì)的藥物成為可能。除了抑制食物攝入的中樞作用以外，GDF15也通過促產(chǎn)熱、減少脂肪生成等外周作用發(fā)揮抗肥胖作用。在寒冷暴露以及腎上腺素刺激時，棕色脂肪和米色脂肪可釋放 GDF15，靶向巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)局部炎癥途徑下調(diào)，發(fā)揮產(chǎn)熱效應(yīng)，由此認(rèn)為 GDF15可能是一種棕色脂肪細(xì)胞因子。

       2、GDF15與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）

       研究發(fā)現(xiàn)肝 臟多余的脂質(zhì)蓄積以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能會加劇小鼠肝 臟中GDF15的表達(dá)，在非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)動物模型的肝 臟和患有NASH的人類受試者中，GDF15表達(dá)增加。肝 臟Gdf15 基因敲除小鼠的 NASH 表型加劇，如脂肪變性加重、炎癥、纖維化、肝損傷和代謝惡化。而Gdf15轉(zhuǎn)基因小鼠或肝 GDF15 異位表達(dá)則增強(qiáng)高脂飼料喂養(yǎng)小鼠肝 臟的脂肪酸β-氧化作用，減少肝 臟脂質(zhì)蓄積從而減緩NAFLD和NASH的進(jìn)展和代謝惡化。

       GDF15可作為 NAFLD中晚期纖維化的新型生物標(biāo)志物，在 NAFLD患者中，GDF15水平最高的四分位數(shù)與晚期纖維化的風(fēng)險顯著相關(guān)。GDF15 處理的LX-2細(xì)胞中，可通過Smad2和Smad3磷酸化導(dǎo)致α-平滑肌肌動蛋白和膠原蛋白I的表達(dá)增強(qiáng)。另一方面，代謝炎癥和體重減輕的改善降低了肝 GDF15的表達(dá)，因此肝GDF15可能起到控制NAFLD能量平衡的負(fù)反饋作用。

       3、GDF15與癌癥

       GDF15是癌癥診斷、疾病進(jìn)展與預(yù)后的生物標(biāo)志物，其在多種實體瘤癌癥類型中水平升高，是胰 腺癌、腸癌、卵巢癌、前列腺癌、原發(fā)性肝癌和肺癌的診斷生物標(biāo)志物，且與多種癌癥的疾病進(jìn)展、預(yù)后及總生存期之間均存在相關(guān)性，包括結(jié)直腸癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮/腎細(xì)胞癌、卵巢癌、乳腺癌等，而與血液系統(tǒng)腫瘤無相關(guān)性。

       GDF15 還可作為預(yù)測化療藥治療效果和耐藥反應(yīng)的生物標(biāo)志物。研究表明，對鉑類一線化療藥(卡鉑或順鉑) 耐藥的上皮性卵巢癌患者血清中的GDF15明顯高于化療敏感性患者，且高表達(dá)的GDF15患者具有較短的無進(jìn)展生存期。此外，GDF15水平在原發(fā)性肝癌的診斷及化療效果評價中也發(fā)揮著重要作用。GDF-15 作為免疫檢查點，是癌癥免疫療法的新靶標(biāo)。腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視是癌癥的標(biāo)志，基于前述GDF15可作為炎癥標(biāo)志物，可預(yù)期GDF15會影響腫瘤的免疫力。神經(jīng)膠質(zhì)瘤衍生的 GDF15 耗竭會增強(qiáng)小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對同源自然殺傷細(xì)胞和脾細(xì)胞的敏感性，導(dǎo)致致瘤性降低和T細(xì)胞浸潤增加，改善免疫反應(yīng)并延長生存期。因此，內(nèi)源性GDF15有助于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖和免疫逃逸。樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC) 在抗原特異性免疫反應(yīng)的起始階段起著關(guān)鍵作用。研究表明，GDF15是DC 成熟和發(fā)揮功能的有效抑制劑，可能通過抑制 DC 成熟過程中表面突起的形成，促進(jìn)TGFβ1分泌，抑制T細(xì)胞刺激和細(xì)胞** T 淋巴細(xì)胞活化，從而抑制腫瘤特異性的免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。GDF15 作為癌癥診斷、預(yù)后以及化療耐藥的較明確生物標(biāo)志物，同時作為免疫檢查點，是癌癥免疫療法的新靶標(biāo)，為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新思路。

       4、GDF15與心血管疾病

       GDF15參與多種心血管疾病的發(fā)生，其水平升高與心肌肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙等相關(guān)。當(dāng)心肌缺血再灌注損傷時，心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的應(yīng)激可誘導(dǎo) GDF15 表達(dá)增加。內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病發(fā)展的第一步，GDF15在內(nèi)皮功能障礙期間和心血管疾病中均增加。研究表明，衰老的內(nèi)皮細(xì)胞集落形成細(xì)胞產(chǎn)生的GDF15可能以旁分泌方式作用于非衰老細(xì)胞，通過限制血管應(yīng)激相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙，在血管功能失調(diào)中發(fā)揮有益作用。因此，就目前研究結(jié)果，GDF15 被認(rèn)為是一種新的心源性細(xì)胞因子，不過其在心血管病中的作用以及其作為治療心血管疾病治療藥物研發(fā)靶點仍需更多實驗數(shù)據(jù)加以佐證。

       GDF15是一種多效蛋白，在多種復(fù)雜疾病中發(fā)揮重要作用，已成為疾病診斷、進(jìn)展或預(yù)后的新型生物標(biāo)志物和全新治療靶標(biāo)。目前，以 GDF15 為治療靶點的相關(guān)藥物研發(fā)的適應(yīng)癥涉及肥胖、糖尿病、腫瘤以及厭食癥等不同治療領(lǐng)域，分別處于臨床前或I期臨床試驗等不同階段。對于其確切的厭食及免疫檢查點作用，利用其激活作用開發(fā)了抗肥胖藥物，如 GDF15類似物、GFRAL受體激動劑等；利用其拮抗作用開發(fā)了厭食綜合征以及抗腫瘤藥物，如 GDF15單克隆抗體、GFRAL拮抗劑單克隆抗體等。

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       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。