（圖片來源于公開資料）
IDO、IL-2、TIGIT等相繼失敗，同樣作為大熱靶點(diǎn)的CD47會(huì)成功呢？
曾被“給予厚望”的熱門靶點(diǎn)們
PD-1/PD-L1的橫空出世，商業(yè)化的巨大成功，讓全球醫(yī)藥巨頭、小頭們對(duì)免疫療法兩眼放光。希望占領(lǐng)制高點(diǎn)、拿到主動(dòng)權(quán)的藥企們紛紛一擲千金投入到IDO、IL-2、TIGIT等熱門靶點(diǎn)的開發(fā)中，希望拿下下一個(gè)“PD-1/PD-L1”。
然而現(xiàn)實(shí)卻是事與愿違。
2018年4月，默沙東宣布，IDO抑制劑聯(lián)合K藥一線治療惡性黑色素瘤的3期臨床試驗(yàn)失敗。相比于單獨(dú)使用PD-1抑制劑，聯(lián)合療法除了副作用更大，并不能延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期，預(yù)計(jì)總生存期也不會(huì)延長(zhǎng)。
鑒于黑色素瘤對(duì)于免疫療法向來友好，黑色素瘤臨床失敗，意味著其他類型腫瘤成功的概率更低。因此，一些巨頭直接被嚇退，立刻選擇暫停了其他IDO抑制劑與PD-1聯(lián)用的3期臨床。
不到5年時(shí)間，IDO抑制劑就像“流量明星”一樣跌落神壇，乃至無人問津。
2022年，另外兩個(gè)熱門靶點(diǎn)IL-2、TIGIT的失敗也像潮水般涌來。
2022年3月，百時(shí)美施貴寶與Nektar宣布，偏向性IL-2激動(dòng)劑bempegaldesleukin與PD-1單抗Opdivo聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的3期臨床未達(dá)到PFS和ORR的主要終點(diǎn)。
受此消息影響，Nektar的股價(jià)盤前暴跌50%，市值一度只有10億美元。
此后，Nektar和BMS宣布，將終止Nektar的聚乙二醇化IL-2細(xì)胞因子與Opdivo的聯(lián)用。
也是2022年3月，羅氏宣布，TIGIT單抗tiragolumab聯(lián)合PD-L1單抗阿替利珠單抗、化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的3期臨床未能達(dá)到PFS和OS的主要終點(diǎn)。
2022年5月，羅氏再次宣布，TIGIT單抗tiragolumab聯(lián)合PD-L1單抗阿替利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期臨床未能達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)，OS尚未成熟。
至此，IDO、IL-2、TIGIT紛紛潰敗。
起死回生的“CD47”
CD47廣泛地表達(dá)于各類癌細(xì)胞表面，與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合后會(huì)發(fā)出“別吃我”信號(hào)，使腫瘤細(xì)胞免于巨噬細(xì)胞的攻擊，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。阻斷CD47/SIRPα通路不僅可以直接使腫瘤細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，還能激活DC細(xì)胞，吞噬腫瘤細(xì)胞并將抗原呈遞給T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)免疫放大效應(yīng)。
有研究表明，CD47抗體不但能激活機(jī)體天然的免疫能力，還能同時(shí)激活機(jī)體的適應(yīng)性免疫能力，使得其有機(jī)會(huì)不再像PD-1/CTLA-4抗體一樣，只能對(duì)一小部分患者發(fā)揮治療作用。正因如此，近幾年，CD47已逐漸成為免疫腫瘤領(lǐng)域的一個(gè)明星靶點(diǎn)。
（圖片來源：FrontiersinImmunology）
然而，事情并非一帆風(fēng)順。
2022年初，不幸的事情同樣發(fā)生在CD47上。
2022年1月，吉利德宣布，由于研究人員報(bào)告的可疑意外嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSARs）在各研究組間存在明顯的不平衡，F(xiàn)DA叫停了CD47單抗magrolimab和阿扎胞苷聯(lián)合用藥的部分臨床研究。
本以為CD47會(huì)像IDO一樣，徹底沒戲了，然而不久后，事情出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。
2022年4月，吉利德宣布，美國(guó)FDA在回顧了每個(gè)試驗(yàn)的綜合安全性數(shù)據(jù)后，解除了CD47單抗magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合研究的部分臨床暫停。
這讓有CD47項(xiàng)目在研的藥企們虛驚一場(chǎng)。
目前，全球范圍內(nèi)，共有CD47靶點(diǎn)相關(guān)在研項(xiàng)目已超30個(gè)，其中吉利德的Magrolimab進(jìn)展最快。
全球CD47/SIRPα靶點(diǎn)相關(guān)在研藥物（部分）
（來源于公開資料）
可以看出，除了在實(shí)體瘤布局外，CD47靶點(diǎn)相關(guān)的很多在研項(xiàng)目布局在血液瘤中。小規(guī)模臨床前期數(shù)據(jù)顯示，CD47抑制劑在白血病、淋巴瘤等后線治療中有不錯(cuò)的治療效果。
（來源于公開資料）
種種臨床前期數(shù)據(jù)表明，CD47在免疫腫瘤里面有非常好的前景，特別在血液瘤里治療最困難的TP53突變組，在髓系的腫瘤里，包括MDS和AML。
紅細(xì)胞**是CD47的最大“攔路虎”
由于CD47/SIRPα靶點(diǎn)機(jī)制需要依賴血小板、紅細(xì)胞中的CD47-SIRPα同步阻斷才能開啟，因?yàn)樵摲桨缚赡芤鹧?*，紅細(xì)胞**也是CD47靶點(diǎn)最大的成藥危機(jī)。
鑒于此，后來者在研發(fā)設(shè)計(jì)上盡量避免可能的副作用。
例如，天境生物的lemzoparlimab，通過獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，在保留促進(jìn)巨噬細(xì)胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí)，降低藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合。lemzoparlimab超過180名患者的治療數(shù)據(jù)，來佐利單抗無需預(yù)激給藥、無抗原“沉沒效應(yīng)”，在MDS、AML、NHL的治療中顯示出抗腫瘤活性。
總的來說，針對(duì)紅細(xì)胞**，目前業(yè)內(nèi)共有三種研發(fā)策略：（1）削弱CD47單抗ADCC功能或抗體與紅細(xì)胞的結(jié)合能力，是目前常用的策略之一；（2）利用雙特異性抗體共同靶向CD47和其他腫瘤特異性抗原；（3）由于SIRPα組織分布相對(duì)有限，不在紅細(xì)胞上表達(dá)，靶向SIRPα而不是CD47也可以在治療時(shí)帶來更小的血液**。
根據(jù)弗若斯特沙利文分析，全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)到2022年，其市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到2099億美元，2020-2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為15.2%。目前，全球抗腫瘤藥物仍以靶向藥物為主導(dǎo)，占整體市場(chǎng)的60%以上，免疫治療藥物占比達(dá)23.4%。預(yù)計(jì)到2030年，免疫治療的份額將接近47.6％，而靶向藥物的份額將降為42.2%。
合抱之木，生于毫末。創(chuàng)新藥的研發(fā)從來都是九死一生。CD47這個(gè)靶點(diǎn)到底能不能成藥，相信等吉利德Magrolimab的3期臨床結(jié)果出來就會(huì)見分曉。但Magrolimab失敗也不能代表其他CD47抑制劑會(huì)失敗，一切還是等時(shí)間揭曉答案。
文末說明：諸如IDO、IL-2以及TIGIT只是部分臨床失敗，并不是全部失敗，不排除其他臨床試驗(yàn)成功的可能性，本文只討論失敗的臨床試驗(yàn)。
參考資料：
1、信達(dá)生物：十年礪劍鍛造集成平臺(tái)，創(chuàng)新厚積薄發(fā)劍指全球化biopharma
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