常用抗生素的發(fā)展及應用研究現(xiàn)狀

       近幾十年來，由于抗生素的不斷發(fā)現(xiàn)與發(fā)展，由細菌感染導致的疾病發(fā)病率和死亡率大幅下降，抗生素被譽為現(xiàn)代醫(yī)學最偉大的進步之一。抗生素是由微生物(包括細菌、真菌、放線菌等)或高等動植物在生理過程中產(chǎn)生的具有抑制病原體活性的化學物質，后來人們把通過化學或生物等手段制得的同類化合物或者結構修飾物也歸在其中。因此從來源上分，目前上市的抗生素包括天然抗生素和合成抗生素，如四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、β-內酰胺類、氨基糖苷類和天然肽類抗生素等。

       1、四環(huán)素類抗生素 (tetracycline antibiotics)

       四環(huán)素類抗生素是一類由放線菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，其結構特征是分子內含有由4個碳氫環(huán)組成的平面多環(huán)結構，因此得名四環(huán)素。四環(huán)素具有許多抗生素藥物的理想性質，包括抑制革蘭陽性菌和革蘭陰性菌等病原體的活性、經(jīng)證實的臨床安全性以及可接受的耐受性。

       四環(huán)素類抗生素發(fā)展到現(xiàn)在已有3代。第一代主要為金霉素、四環(huán)素、土霉素等天然抗生素，多從放線菌的代謝產(chǎn)物中分離而來。1948年首次報道從金黃色鏈霉菌中提取得到氯四環(huán)霉素，隨后將其命名為金霉素進行銷售，并于同年批準用于臨床。不久后，輝瑞公司的科研人員也從鏈霉菌發(fā)酵液中分離出土霉素，該藥物于1950年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，并投放市場。在隨后的二十年中，其他四環(huán)素也是由鏈霉菌或半合成衍生物產(chǎn)生的天然產(chǎn)物，它們具有更高的抗菌效力、溶解度和口服生物利用度。如以土霉素為原料修飾改造形成的美他環(huán)素和以去甲金霉素為原料修飾改造形成的米諾環(huán)素。替加環(huán)素是一種半合成的腸外甘氨酰環(huán)素，屬于典型的第三代四環(huán)素，于1993年發(fā)現(xiàn)，并于2005年由FDA批準投入臨床使用。它對廣泛耐藥的金黃色葡萄球菌和萬古霉素耐藥菌具有明顯抑制作用，是由耐藥菌引起的嚴重感染疾病的首選治療方案。

       2、大環(huán)內酯類抗生素 (macrolide antibiotics)

       大環(huán)內酯類抗生素是一類由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗菌藥物，其分子中含有大環(huán)內酯環(huán)這一基本結構，并在環(huán)上通過糖苷鍵附著一個或多個脫氧糖或氨基糖殘基。大環(huán)內酯類藥物代表了一大類蛋白質合成抑制劑，由于它們在人類醫(yī)學中的適用性，因此具有非常廣泛的臨床價值。大環(huán)內酯類抗生素的抗菌譜包括支原體、衣原體、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。

       大環(huán)內酯類抗生素的發(fā)展經(jīng)歷了3個階段：①以紅霉素(erythromycin)為代表的第一代大環(huán)內酯類抗生素，其14元內酯環(huán)C3位和C5位分別連接克拉定糖(cladinose sugar)以及脫氧氨基糖(desosamine sugar)，對克拉定糖C4位進行修飾可增強抗菌活性并拓寬其抗菌譜；②以阿奇霉素(azithromycin)為代表的第二代大環(huán)內酯類抗生素將N原子引入大環(huán)中。與紅霉素相比，第二代抗生素提高了生物利用度以及抗菌活性，例如，阿奇霉素對衣原體、支原體厭氧菌等都有較好的抗菌活性，對流感嗜血桿菌、軍團菌的活性均比紅霉素強；③第三代抗生素中最 具代表性的是酮內酯類，如泰利霉素(telithromycin)，C3位引入酮羰基取代了紅霉素中的克拉定糖，使得它們對于微生物的大環(huán)內酯抗性機制不敏感，C6位的甲氧基又增強了對其酸的穩(wěn)定性，C11以及C12位的環(huán)氨基甲酸酯可進一步增強其抗菌活性。

       3、β-內酰胺類抗生素 (β-lactam antibiotics)

       β-內酰胺類抗生素是現(xiàn)有抗生素中應用最廣的一類，具有殺菌能力強、**低以及臨床療效較好等特點，可作用于革蘭陽性菌和革蘭陰性菌等引起的疾病。β-內酰胺類均含有一個四元的β-內酰胺，多數(shù)情況下還存在一個五元或者六元的并環(huán)。根據(jù)并環(huán)結構的不同，β-內酰胺類抗生素又進一步分為青霉素類、頭孢菌素類、非典型β-內酰胺類。

       青霉素類的主體骨架是β-內酰胺并五元氫化噻唑。氨芐西林在青霉素芐基處引入氨基增加其堿性，它是第一個廣譜青霉素，但不耐β-內酰胺酶。在氨芐西林苯環(huán)4位引入酚羥基得到阿莫西林，可改善口服利用度。頭孢菌素類主體結構為β-內酰胺并六元氫化噻嗪環(huán)，目前已發(fā)展到第四代。第四代頭孢菌素(如頭孢匹羅)3位引入含有正電荷的季銨基團，能夠與分子內的羧基形成內鹽迅速穿透細菌細胞壁與青霉素結合蛋白(PBPs)進行結合。頭孢匹羅7位側鏈為2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；?，亞胺基的順式結構與β-內酰胺環(huán)接近，耐多數(shù)β-內酰胺酶，因而對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、以及厭氧菌均顯示廣譜抗菌活性。碳青霉烯類的主體結構是將青霉環(huán)的氫化噻唑環(huán)用二氫吡咯環(huán)取代，它是抗菌譜最廣，也是抗菌活性最強的一類β-內酰胺類抗生素。3位的取代基與抗菌譜、抗菌活性等性質有關，如亞胺培南的3位為N-亞胺甲基，美羅培南3位引入的吡咯烷環(huán)，對大多數(shù)的β-內酰胺酶均穩(wěn)定。氨曲南是第一個全合成的單環(huán)β-內酰胺類抗生素，2位的甲基可增加其對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性。

       4、氨基糖苷類抗生素 (aminoglycoside antibiotics)

       氨基糖苷類抗生素是由一個氨基環(huán)醇(如鏈霉胺、 2-脫氧鏈霉胺)和多個氨基糖分子通過糖苷鍵結合而成的一類苷類抗生素。鏈霉素(streptomycin)是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗生素，其衍生物的氨基環(huán)醇主要是以鏈霉胺的形式存在，而其他氨基糖苷類的環(huán)醇多以2-脫氧鏈霉胺(2-deoxystreptamine，2-DOS)的形式存在。天然發(fā)酵類的抗生素來自鏈霉菌(如鏈霉素)以及小單孢菌(如慶大霉素)。為了解決天然抗生素的耐藥性問題以及拓展抗菌譜，人們以天然氨基糖苷類為原料，進行結構修飾得到半合成類的抗生素阿米卡星。其在臨床上主要作用于革蘭陰性菌造成的感染，尤其是尿路感染。

       氨基糖苷類抗生素其糖苷鍵的連接方式為4,5-二取代或者4,6-二取代，常見的糖為呋喃糖或吡喃糖以及對其進行修飾的糖。鏈霉素由一個鏈霉胍與一個結構獨特的五元糖環(huán)-鏈霉糖(streptose)相連后，再通過1,3-糖苷鍵與N-甲基葡萄糖胺相連而成；巴龍霉素以脫氧鏈霉胺為核心，分別在4位連有葡萄糖胺，5位由核糖-葡萄糖胺的二糖組成。阿米卡星也是以脫氧鏈霉胺為核心，由葡萄糖胺在脫氧鏈霉胺4，6-位進行了二取代，同時3位的氨基通過酰胺鍵引入了羥基和氨基，對各種轉移酶都穩(wěn)定，不易形成耐藥性。

       5、天然肽類抗生素

       肽類抗生素是一類重要的天然抗生素，主要由細菌、放線菌等產(chǎn)生，包括脂肽，硫肽，以及糖肽等。其中，糖肽(glycopeptide antibiotics)在臨床上應用較為廣泛。常用的糖肽類抗生素包括萬古霉素、去甲萬古霉素以及替考拉寧等，它們大多直接來源于微生物的代謝產(chǎn)物。除此之外，為了提高該類抗生素的抗菌譜及半衰期，對天然糖肽抗生素修飾后可得到歐力萬星，奧利萬星及雷莫拉寧等抗生素藥物。臨床上，此類抗生素常用于由革蘭陽性菌尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及腸球菌引起的嚴重性感染疾病的治療，且不被β-內酰胺酶分解，被稱為抗革蘭陽性菌感染的“最后一道防線”。

       6、合成類抗生素

       合成抗生素也是抗生素家族中不可缺少的一部分，包括磺胺類、硝基咪唑類以及喹諾酮類等。喹諾酮類抗生素(quinolone antibiotics)因其藥效活性較大、抗菌譜廣等特點，在臨床上使用最廣。第一代喹諾酮類抗生素以萘啶酸為主抗菌譜較窄，只對部分革蘭陰性菌有一定的抑制作用。第二代以氟甲喹和哌 啶酸為主，前者是第一個在C6位引入F原子的喹諾酮類抗生素，后者是第一個在C7位引入哌嗪基團的藥物，這兩種修飾策略為后續(xù)喹諾酮類抗生素的開發(fā)提供了新思路。20世紀80年代初，開發(fā)了第一個具有6-氟-7-哌嗪結構的第三代喹諾酮類抗生素—諾氟沙星，它的出現(xiàn)具有劃時代意義，自此氟喹諾酮類成為廣譜抗生素的優(yōu)選。第四代喹諾酮類抗生素包括左氧氟沙星、曲伐沙星、莫西沙星等，在保持對革蘭陰性菌活性的基礎上，對革蘭陽性菌活性也大為改善，其中莫西沙星被稱為“超廣譜抗菌藥物” 。

       參考文獻

       [1]馮凱,辛杰,田俊,常宏宏,高文超.天然抗生素結構與構效關系研究進展[J].中國抗生素雜志,2021,46(09):809-820.DOI:10.13461/j.cnki.cja.007125.

       [2]湯雨晴,葉倩,鄭維義.抗生素類藥物的研究現(xiàn)狀和進展[J].國外醫(yī)藥(抗生素分冊),2019,40(04):295-301.DOI:10.13461/j.cnki.wna.005229.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。