新型抗菌藥物的研究進展（下篇）

       上篇回顧：《新型抗菌藥物的研究進展（上篇）》

       面對嚴峻的細菌耐藥形勢以及相關激勵政策的引導下，對新型抗菌藥的研發(fā)取得了很大進展，除了新型糖肽類、四環(huán)素類、唑烷酮類外，還有新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方、頭孢菌素等產(chǎn)品上市。

       4. 新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方

       隨著碳青霉烯類耐藥細菌流行，具有抑制碳青霉烯酶活性的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研發(fā)成為新抗菌藥物開發(fā)熱點，目前已有數(shù)個復方產(chǎn)品上市，包括頭孢他啶/阿維巴坦（商品名：Avycaz）、西司他丁/亞胺培南/瑞來巴坦（商品名：Recarbrio）、美羅培南/法硼巴坦（商品名：Vabomere）。

       4.1 Avycaz

       Avycaz是Allergan公司研發(fā)的由頭孢他啶與阿維巴坦（w/w 4:1）組成的復方制劑，于2015年02月25日被FDA批準用于復雜性腹腔感染、復雜性尿路感染以及敏感菌導致的其他感染的治療。Avycaz治療成人復雜尿路感染的療效和安全性顯示，微生物學應答率為70.4%，治療醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的臨床治愈率為77.4%。Avycaz引起的不良事件多數(shù)為輕至中度，最常見為消化系統(tǒng)不良反應如腹瀉、便秘和消化不良等。

       阿維巴坦與頭孢他啶具有相似的體內(nèi)代謝過程，藥物之間不存在相互作用。阿維巴坦屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物，與傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同，其不屬于β-內(nèi)酰胺化合物。阿維巴坦對Ambler A類如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、C類如頭孢菌素酶和某些D類酶具有廣泛抑制作用。與阿維巴坦聯(lián)合使用能恢復頭孢他啶對因產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶耐藥的腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的抗菌活性，對多重耐藥菌、泛耐藥菌、碳青霉烯耐藥菌均展現(xiàn)出很強的活性，特別對非金屬碳青霉烯酶的抑制作用最為重要。

       4.2 Recarbrio

       Recarbrio是Msd Merck Co公司研發(fā)的西司他丁/亞胺培南/瑞來巴坦（500mg/500mg/250mg）復方，2019年07月16日被FDA批準用于治療選擇有限的或沒有其他可替代藥物的復雜性尿路感染、復雜性腹腔內(nèi)感染和HAP/呼吸機相關性肺炎（VAP）。雷利巴坦與亞胺培南體內(nèi)代謝過程相似。單次給藥后雷利巴坦半衰期為1.4~1.6h；亞胺培南半衰期為1.0~1.2h。Recarbrio安全性良好，最常見的不良事件為腹瀉和惡心。一項Ⅲ期臨床試驗比較了Recarbrio與黏菌素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁治療亞胺培南耐藥菌感染的療效和安全性，結果顯示2組患者微生物總體有效率分別為71%、70%；

       4.3 Vabomere

       Vabomere是基于環(huán)狀硼酸藥效團的新型Ambler A類和C類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，由法硼巴坦/美羅培南組成。由Rempex研發(fā)，2017年08月29日，F(xiàn)DA批準Vabomere用于治療患有復雜尿路感染（cUTI）的成年患者。法硼巴坦與美羅培南具有相似的體內(nèi)代謝過程，消除半衰期分別為1.99h和1.5。

       Vabomer治療成人包括急性腎盂腎炎在內(nèi)的復雜尿路感染的有效率為98.4%，微生物清除率為66.3%。Vabomer與最 佳治療方案（包括多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷、替加環(huán)素單藥或聯(lián)合治療及頭孢他啶/阿維巴坦單藥）治療碳青霉烯類腸桿菌感染的療效與安全性研究顯示，2組臨床治愈率分別為65.6%、33.3%，第28天全因病死率分別為15.6%、33%。

       5. 新型頭孢菌素

       新型頭孢菌素的開發(fā)也是新抗菌藥物研發(fā)的方向之一，已經(jīng)上市的產(chǎn)品包括第5代頭孢菌素（頭孢洛林、頭孢比羅）、新頭孢菌素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方（頭孢洛扎/他唑巴坦）和頭孢地爾（商品名：Fetroja）。

       5.1 Fetroja

       2019年11月14日，F(xiàn)DA批準鹽野義制藥的Fetroja用于治療18歲及以上患者的復雜尿路感染（cUTI），包括由敏感革蘭氏陰性菌引起的腎 臟感染（治療方法有限或沒有其他治療選擇）。Fetroja（頭孢地爾）是一種新型鐵載體頭孢菌素，通過細菌鐵載體蛋白進入菌體（特洛伊木馬機制），再與青霉素結合蛋白結合而發(fā)揮殺菌作用。頭孢地爾能夠抵抗包括絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶和金屬β-內(nèi)酰胺酶的水解作用，對包括碳青霉烯耐藥、多重耐藥的腸桿菌科菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性桿菌具有很強的體外抗菌活性。頭孢地爾消除半衰期為2.74h。大約60%~70%的頭孢地爾以原形從腎 臟排泄，僅有小于10%的頭孢地爾以代謝產(chǎn)物的形式排泄。評估Fetroja與亞胺培南/西司他丁相比的療效和安全性實驗中。Fetroja組的300例患者中72.6％的患者在治療結束后7天癥狀得到緩解，細菌也被清除，而在接受亞胺培南-西司他丁治療的148例患者中，這一比例為54.6%，兩組患者臨床反應率相似。

       6. 其他新抗菌藥物

       6.1 Xenleta

       Xenleta（來法莫林）是首 個在人體中可以全身使用的新型半合成截短側耳素，由Nabriva開發(fā)，2019年08月19日獲得FDA批準用于成人CAP的治療。來法莫林通過與50S核糖體亞基的肽基轉移酶中心結合來抑制細菌生長，對大多數(shù)常見呼吸道病原體具有有效的抗菌活性，包括大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌、MRSA以及流感嗜血桿菌和非典型呼吸道病原體。來法莫林具有良好的PK/PD特性，表現(xiàn)出時間依賴性殺菌作用，半衰期約為9~12h，來法莫林對成人CAP的療效不劣于莫西沙星，有效率分別為89.3%和90.5%。最常見的不良反應為低血鉀、惡心、失眠和輸注部位疼痛。

       6.2 Zemdri

       Zemdri（普卓米星）是新一代注射用氨基糖苷類藥物，是西索米星的衍生物，由Cipla Usa開發(fā)，于2018年06月25日被FDA批準上市，用于治療敏感菌引起的成人復雜性尿路感染。普卓米星對大多數(shù)革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌均具有良好體外抗菌活性，包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科。與其他氨基糖苷類藥物一樣，普卓米星具有濃度依賴性殺菌活性，半衰期約為3.5h。

       普卓米星每日1次給藥方案在治療由腸桿菌科（包括耐多藥菌株）引起的復雜性尿路感染的療效并不劣于美羅培南。普卓米星常見不良反應以輕、中度消化道和中樞神經(jīng)反應為主，包括耳鳴、耳部不適、頭痛、嗜睡、惡心、感覺減退、頭暈和視力模糊，停藥后可恢復。相較于同類其他藥物，普卓米星腎**明顯較低。

       6.3 奈諾沙星

       奈諾沙星為無氟喹諾酮類抗生素，在我國被批準用于治療CAP。奈諾沙星對革蘭陽/陰性細菌以及非典型病原體（包括MRSA和耐萬古霉素菌株）均具有較強的抗菌活性。奈諾沙星體外抗菌活性均優(yōu)于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，與莫西沙星相似。奈諾沙星口服能迅速吸收，生物利用度接近100%，消除半衰期為10~12h。隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，奈諾沙星對CAP臨床治愈率達94.3%，左氧氟沙星的治愈率為93.5%；奈諾沙星的微生物學清除率為92.1%，左氧氟沙星為91.7%。奈諾沙星的安全性/耐受性良好，主要不良反應包括胃腸道功能紊亂、中性粒細胞減少、白細胞減少、頭暈、頭痛和血清轉氨酶升高等。

       6.4 吉布達星

       吉布達星是首 個三氮乙酰萘拓撲異構酶抑制劑，通過選擇性地與細菌DNA促旋酶和拓撲異構酶Ⅳ相互作用來發(fā)揮作用，但其作用位點不同于喹諾酮類藥物。吉布達星對多種細菌具有體外活性，包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和大腸埃希菌等。健康志愿者單次口服吉布達星的絕 對生物利用度為45%，血漿蛋白質結合率為33%，尿液中回收率約為60%，消除半衰期為9.94~11.6h。對于疑診或確診革蘭陽性菌皮膚軟組織感染患者，吉布達星（靜脈注射和口服）治療均安全有效的。吉布達星安全性良好，最常見不良反應有惡心、腹瀉、嘔吐、腹脹、頭痛、轉氨酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高等。

       面臨細菌耐藥性不斷升級、抗菌藥物療效降低、臨床無藥可用等棘手的問題，研發(fā)新型抗耐藥菌藥物的工作迫在眉睫，新型抗菌藥物的研究與開發(fā)開始顯現(xiàn)出增加的趨勢，按照藥物研究開發(fā)的創(chuàng)新性看，新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢地爾、吉布達星等屬于全新結構和作用機制類抗菌藥物，從現(xiàn)有研究結果看具有較好的臨床應用前景；糖肽類、唑烷酮類、喹諾酮類等則屬于結構修飾藥物，可能與既有的同類藥物間存在交叉耐藥現(xiàn)象，需要進一步臨床研究加以確證。

       參考文獻：

       [1]葉靜,肖婷婷,王雪婷,朱云穎,楊凱,肖永紅. 新型抗菌藥物研究進展與臨床應用[J]. 藥學進展,2021,45(06):403-412.

       [2]張葉. 抗菌藥物的研究進展[J]. 黑龍江科學,2020,11(08):24-25.

       作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。