新型抗菌藥物的研究進(jìn)展（上篇）

       抗菌藥是指能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。自1928年青霉素被發(fā)現(xiàn)利用以來，以青霉素為代表的抗菌藥挽救了無數(shù)患者的生命。目前臨床常用抗菌藥包括從微生物中提取的抗生素和人工合成抗菌藥，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染。細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)使得抗菌藥的療效下降，因此研發(fā)新型抗菌藥是應(yīng)對日益嚴(yán)重的耐藥性的有效手段。細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為全球急需應(yīng)對的公共衛(wèi)生危機(jī)，為此，世界衛(wèi)生組織在2015年制定了“耐藥控制全球行動計(jì)劃”。新抗菌藥物近年來不斷有新產(chǎn)品上市供臨床應(yīng)用，包括新型糖肽類、四環(huán)素類、唑烷酮類、新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方、頭孢菌素等。

       1.新型糖肽類抗菌藥物

       新型糖肽類抗菌藥物主要是萬古霉素和替考拉寧的衍生物，在全球各地上市的藥物包括特拉萬星（商品名：Vibativ）、達(dá)巴萬星（商品名：Dalvance）、奧利萬星（商品名：Orbactiv/Kimyrsa）3個藥物

       1.1 Vibativ

       2009年Vibativ（特拉萬星）被批準(zhǔn)治療復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。2013年6月21日FDA擴(kuò)展Vibativ的批準(zhǔn)使用治療有醫(yī)院獲得金黃色葡萄球菌和所致呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎(HABP/VABP)患者。Vibativ是一種新型脂糖肽類抗菌藥，是萬古霉素的半合成衍生物，含有一個額外的親脂性側(cè)鏈和一個帶負(fù)電荷的親水基團(tuán)，能夠?qū)Ω锾m陽性菌產(chǎn)生殺菌作用。特拉萬星除通過與五肽肽聚糖前體的D-Ala-D-Ala末端結(jié)合而抑制細(xì)胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而達(dá)到抑制細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用外，還會引起革蘭陽性細(xì)菌的細(xì)胞膜去極化，破壞膜電位并改變細(xì)胞通透性，從而達(dá)到快速殺菌效果。特拉萬星對各種陽性球菌和艱難梭菌具有抗菌活性，且抗菌作用較萬古霉素強(qiáng)，對VanB、VanC型耐藥腸球菌也具有抗菌作用，

       特拉萬星需要緩慢靜脈輸注給藥，平均消除半衰期為7.5h。復(fù)雜性皮膚及軟組織感染臨床試驗(yàn)中特拉萬星臨床治愈率與萬古霉素相當(dāng)；特拉萬星對HAP的臨床治愈率為82.7%，且不低于萬古霉素組（80.9%），其中對于由金黃色葡萄球菌引起的HAP，特拉萬星的治愈率（84%）高于萬古霉素（74%）。特拉萬星和萬古霉素的不良反應(yīng)類似，但特拉萬星腎損害發(fā)生率較萬古霉素高。

       1.2 Dalvance

       2014年05月23日FDA批準(zhǔn)Allergan公司的Dalvance（達(dá)巴萬星）用于治療成人皮膚感染。達(dá)巴萬星旨在治療某些敏感細(xì)菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （包括甲氧西林敏感及甲氧西林耐藥菌株）和釀膿鏈球菌引起的急性細(xì)菌性皮膚及皮膚組織感染（ABSSSI）。這款藥物通過靜脈注射給藥。達(dá)巴萬星的血漿蛋白結(jié)合率約為93%，約有42%的藥物以原形從尿液中排泄。單次給藥后的終末消除半衰期為149~257h。

       在社區(qū)獲得性MRSA感染的患者中，達(dá)巴萬星和利奈唑胺在臨床和微生物學(xué)有效率上無明顯差異。對于導(dǎo)管相關(guān)血流感染患者的治療，達(dá)巴萬星的治愈率為87%，萬古霉素的治愈率為50%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，達(dá)巴萬星的治療效果優(yōu)于萬古霉素。達(dá)巴萬星的安全性良好，與利奈唑胺類似，主要的不良反應(yīng)是口腔念珠菌病、腹瀉、便秘、發(fā)熱。

       1.3 Orbactiv/Kimyrsa

       2014年08月06日FDA批準(zhǔn)Melinta Therap公司的抗生素Orbactiv（奧利萬星）用于由敏感革蘭氏陽性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，MRSA）導(dǎo)致的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSIs）成人患者的治療。Orbactiv是FDA批準(zhǔn)用于ABSSSIs治療的首 個單劑量治療方案的抗生素。

       2021年03月12日Melinta Therap公司又在美國市場推出Kimyrsa（奧利萬星），Kimyrsa是一種單劑量長效脂糖肽類抗生素，具有快速殺菌活性，用于治療由指定革蘭氏陽性微生物（包括MRSA）引起的成人ABSSSI。

       奧利萬星由于獨(dú)特的抗菌機(jī)制，不僅對萬古霉素敏感菌株有抗菌活性，對萬古霉素耐藥菌也有抗菌活性，包括萬古霉素耐藥腸球菌和糖肽類耐藥的金黃色葡萄球菌。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中共有968例皮膚軟組織感染患者，475例接受了奧利萬星單劑量1200mg靜脈滴注的治療，479例接受萬古霉素治療，共10~14d，結(jié)果顯示2組有效性無顯著差異；奧利萬星耐受性良好，其不良反應(yīng)發(fā)生率與萬古霉素相當(dāng)，大多輕微且停藥后短期內(nèi)可恢復(fù)正常，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、肢體和皮下膿腫。

       2. 四環(huán)素類

       繼替加環(huán)素后，近年來又有依拉環(huán)素（商品名：Xerava）和奧馬環(huán)素（商品名：Nuzyra）2個四環(huán)素類衍生物上市。

       2.1 Xerava

       Xerava（依拉環(huán)素）是Tetraphase Pharms開發(fā)的一種新型完全合成的含氟四環(huán)素衍生物，2018年8月27日FDA批準(zhǔn)其上市，用于成人復(fù)雜性腹腔感染治療。依拉環(huán)素對臨床常見革蘭陽性、陰性需氧及兼性厭氧菌，大多數(shù)厭氧菌以及頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑多重耐藥菌均具有廣泛的抗菌活性。

       多項(xiàng)腹腔感染治療研究發(fā)現(xiàn)，依拉環(huán)素與碳青霉烯和左氧氟沙星療效相當(dāng)。依拉環(huán)素耐受性良好，輕度的劑量相關(guān)的惡心和中度靜脈炎較常見。腹腔感染依拉環(huán)素治療組患者總不良事件發(fā)生率較碳青霉烯治療組患者更高，特別是惡心的發(fā)生率更高，但嚴(yán)重不良事件停藥的患者無顯著差異。

       2.2 Nuzyra

       Nuzyra（奧馬環(huán)素）是米諾環(huán)素衍生物，由Paratek Pharms Inc開發(fā)，2018年10月2日美國FDA批準(zhǔn)其用于治療成人急性皮膚和皮膚軟組織細(xì)菌性感染及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）。奧馬環(huán)素對多種需氧革蘭陽性、革蘭陰性細(xì)菌和厭氧菌及一些非典型病原體具有較強(qiáng)的體外活性，對革蘭陽性菌活性與伊拉環(huán)素相似。奧馬環(huán)素口服生物利用度為34.5%，在人體內(nèi)基本不被代謝，奧馬環(huán)素的消除半衰期為13.5~17.1h。

       奧馬環(huán)素在治療急性社區(qū)獲得性肺炎（CAP）及細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染方面療效不遜于利奈唑胺或莫西沙星。奧馬環(huán)素耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）和注射部位局部不適。

       3. 唑烷酮類

       唑烷酮類是研發(fā)比較活躍的抗菌藥物，除利奈唑胺外，特地唑胺（商品名：Sivextro）和康泰唑胺（商品名：優(yōu)喜泰）是近期上市的藥物。

       3.1 Sivextro特地唑胺

       2014年06月20日Cubist Pharms Llc的Sivextro（特地唑胺）獲FDA批準(zhǔn)上市，這是繼利奈唑胺之后FDA批準(zhǔn)上市的第2個唑烷酮類藥物，該藥主要用于多種革蘭陽性菌引起的急性細(xì)菌性皮膚及皮膚軟組織感染。特地唑胺既可口服也可靜脈注射給藥。半衰期約為12h；口服生物利用度達(dá)90%以上，靜脈用藥轉(zhuǎn)為口服時無需劑量調(diào)節(jié)。一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、對照皮膚軟組織感染研究顯示，靜脈或口服常規(guī)劑量特地唑胺治療的臨床治愈率為79.7%，微生物清除率為75.9%，與對照藥物利奈唑胺相似；特地唑胺治療VAP的臨床治愈率為56.3%，利奈唑胺為63.9%；特地唑胺安全性良好，最常見不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐、便秘等消化道癥狀。

       3.2 康泰唑胺

       2021年6月2日，NMPA宣布通過優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)上海盟科藥業(yè)股份有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥康替唑胺片（商品名：優(yōu)喜泰）上市。該藥品是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，用于治療對康替唑胺敏感的金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥的菌株）、化膿性鏈球菌或無乳鏈球菌引起的復(fù)雜性皮膚和軟組織感染。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]葉靜,肖婷婷,王雪婷,朱云穎,楊凱,肖永紅. 新型抗菌藥物研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用[J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2021,45(06):403-412.

       [2]張葉. 抗菌藥物的研究進(jìn)展[J]. 黑龍江科學(xué),2020,11(08):24-25.

       作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。

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