脂質(zhì)體藥物的制備及臨床應(yīng)用

       脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層所形成的一種超微球形載體制劑，是納米載藥系統(tǒng)的典型代表。當(dāng)兩性分子如磷脂分散于水相時，分子的疏水尾部聚集在一起，親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡。在囊泡內(nèi)水相和雙分子膜內(nèi)可以包裹多種不同極性的藥物。脂質(zhì)體作為藥物輸送載體可以增加包封藥物的溶解度；提高藥物的治療效果，減少用藥量；減輕藥物的不良反應(yīng)；延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時間；克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性；提高藥物輸送的靶向性；具有良好的生物相容性。脂質(zhì)體是目前納米藥物輸送系統(tǒng)中研究最廣泛的納米載體之一。

       1. 脂質(zhì)體的制備方法

       常規(guī)的脂質(zhì)體制備方法主要包括薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、化學(xué)梯度法、復(fù)乳法等

       薄膜分散法：是將膜材或脂溶性藥物溶于有機溶劑，然后在減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜，再加入含有水溶性藥物的緩沖液，進(jìn)行振搖，即可制備粗脂質(zhì)體混懸液。該脂質(zhì)體混懸液需要經(jīng)過進(jìn)一步超聲處理或過膜擠壓使脂質(zhì)體粒徑均勻。該方法既可用于脂溶性藥物的包封，亦可用于水溶性藥物的包封，前者包封率高，后者包封率一般較低。

       逆向蒸發(fā)法：是將磷脂等膜材溶于有機溶劑（如氯仿、乙 醚）中，加入待包封藥物的水溶液，進(jìn)行短時超聲，直至形成穩(wěn)定的w/o型乳劑，減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，形成脂質(zhì)體。用此法制備的脂質(zhì)體包封率可達(dá)65%，因此尤其適合用于包裹水溶性藥物及大分子物質(zhì)如核酸、蛋白質(zhì)等。

       化學(xué)梯度法：是利用兩親性藥物在非離子狀態(tài)呈現(xiàn)脂溶性，可以跨越脂質(zhì)雙分子層，但處于電離形式時呈現(xiàn)親水性，無法跨越脂質(zhì)雙分子層的特點來實現(xiàn)藥物的包載。主要包括pH梯度法、硫酸銨梯度法和乙酸鈣梯度法。硫酸銨梯度法一般適用于包載弱堿性藥物如多柔比星脂質(zhì)體，乙酸鈣梯度法適用于包載弱酸性藥物如雙氯芬酸鈉脂質(zhì)體。通過化學(xué)梯度法可以將一些兩親性藥物包載進(jìn)入脂質(zhì)體中，可以在一定程度上解決其工業(yè)化生產(chǎn)的難題。

       復(fù)乳法：首先將少量的含藥水相加入到較多的脂相中進(jìn)行乳化，形成w/o型初乳，然后將初乳加入到較大量的水相中進(jìn)行混合，乳化后得到w/o/w型復(fù)乳，最后通過減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，得到脂質(zhì)體。該法制得的脂質(zhì)體包封容積、粒徑均較大。

       2. 臨床應(yīng)用的脂質(zhì)體產(chǎn)品

       自從1995年首 個被成功應(yīng)用于臨床的抗腫瘤脂質(zhì)體-多柔比星脂質(zhì)體（doxil）產(chǎn)品上市以來，眾多的脂質(zhì)體產(chǎn)品已經(jīng)被分別應(yīng)用于不同的疾病治療領(lǐng)域，主要包括抗腫瘤、抗真菌、鎮(zhèn)痛及基因療法等。

       2.1 載化學(xué)藥物脂質(zhì)體

       多柔比星脂質(zhì)體：國外已經(jīng)上市的多柔比星脂質(zhì)體有3種，即長循環(huán)脂質(zhì)體Doxil、Lipodox和常規(guī)脂質(zhì)體Myocet。Doxil是包載鹽酸多柔比星的脂質(zhì)體制劑，由Sequus制藥公司開發(fā)，是FDA于1995年批準(zhǔn)的首 個基于聚乙二醇化脂質(zhì)體技術(shù)的納米遞藥系統(tǒng)。首先被用于治療與艾滋病相關(guān)的卡波西肉瘤，l999年被用于治療卵巢癌，2007年用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Lipodox是Doxil的仿制藥，且活性成分、劑型、給藥途徑均與Doxil一致，2013年被FDA批準(zhǔn)在美國開始銷售。常規(guī)脂質(zhì)體Myocet是非PEG化的多柔比星枸櫞酸鹽脂質(zhì)體注射劑，由E1an公司開發(fā)，目前臨床上主要用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       目前，我國也己成功仿制了3款PEG化多柔比星脂質(zhì)體制劑產(chǎn)品，分別為復(fù)旦張江的里葆多、石藥集團(tuán)的多美素和常州金遠(yuǎn)的立幸。其中里葆多于2009年7月在國內(nèi)上市，是國內(nèi)首 個成功投產(chǎn)的PEG化脂質(zhì)體化療藥物。

       紫杉醇脂質(zhì)體：目前國內(nèi)外上市的紫杉醇脂質(zhì)體產(chǎn)品只有1個，即南京綠葉制藥開發(fā)的力撲素，于2003年1月獲批在中國上市，主要用于卵巢癌的一線治療、非小細(xì)胞肺癌的一線治療以及乳腺癌的二線治療。

       伊立替康脂質(zhì)體：Onivvde是伊立替康的脂質(zhì)體注射劑，由Merrimack制藥公司開發(fā)并于2015年獲美國FDA批準(zhǔn)成功上市。該藥物是1種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，將其與氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合用藥，可用于治療已使用吉西他濱治療且效果不佳的轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者。目前國內(nèi)暫無鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑獲批上市。許多公司在積極研發(fā)鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑，大多處于臨床研究或申報臨床研究階段，如江蘇恒瑞、奧賽康、齊魯制藥等企業(yè)。

       復(fù)方脂質(zhì)體：Vyxeos是由DNR和阿糖胞苷以44mg：100mg的比例共同包載于脂質(zhì)體中形成的復(fù)方脂質(zhì)體注射劑，由Jazz制藥公司開發(fā)并于2017年被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療相關(guān)性急性髓細(xì)胞白血病和伴骨髓增生異常相關(guān)改變的急性髓細(xì)胞白血病。這是首 款FDA批準(zhǔn)的針對特定類型急性髓細(xì)胞白血病的上市治療藥物。

       阿米卡星脂質(zhì)體：2018年9月，美國Insmed公司潛心多年開發(fā)的阿米卡星吸入用脂質(zhì)體混懸液（Arikayce）獲FDA批準(zhǔn)上市，專門用于治療成人肺部分枝桿菌復(fù)合體疾病。該公司采用了Lamira霧化系統(tǒng)將阿米卡星通過霧化直接遞送至肺部，使其被感染了非結(jié)核分枝桿菌的肺巨噬細(xì)胞所吸收，這樣可以減少在其他部位的分布，從而降低**。

       2.2 載生物藥物脂質(zhì)體

       核酸脂質(zhì)體：核酸藥物如小干擾RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）以及DNA等的出現(xiàn)為疾病治療提供了新型的治療思路。0npattro也被稱為patisiran，是全球第一款被批準(zhǔn)上市的siRNA藥物及首 個基于脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的基因治療藥物，由美國Alnylam公司開發(fā)并于2018年上市。Onpattro可以靶向并沉默特異的mRNA，阻斷甲狀腺素運載蛋白的生成，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍多發(fā)性神經(jīng)疾病成人患者。Onpattro為外觀呈現(xiàn)白色至乳白色的均質(zhì)溶液，用于靜脈輸注給藥。

       2.3 **脂質(zhì)體Epaxal和Inflexal

       Epaxal是首 款采用病毒顆粒技術(shù)平臺的用于甲型肝炎以及首 款上市的脂質(zhì)體劑型的**產(chǎn)品。該產(chǎn)品由Crucell Berna Biotech公司開發(fā)并于1993在歐洲上市，具有較高的耐受性并且由于其中不含有鋁鹽和硫柳汞作為佐劑，使得其可以進(jìn)行硬膜內(nèi)或皮下注射，局部疼痛感及不良反應(yīng)也較小。Inflexal也是由Crucell Berna Biotech公司開發(fā)的基于病毒顆粒技術(shù)平臺Virosome制備的用于流感的**產(chǎn)品，于1997年在歐洲上市。

       脂質(zhì)體作為被成功應(yīng)用于臨床的新型載藥系統(tǒng)之一，具備良好的應(yīng)用前景和眾多的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)劑型相比，其優(yōu)勢包括可增加難溶性藥物的溶解度、延長體內(nèi)半衰期、具備靶向于腫瘤部位的能力、改善藥物的藥動學(xué)性質(zhì)、提高藥物的療效以及減輕不良反應(yīng)等。自從1995年Doxil成功上市以來，有關(guān)脂質(zhì)體的研究也日趨成熟，在抗腫瘤、抗真菌、鎮(zhèn)痛以及基因治療領(lǐng)域均有了顯著的突破。但目前國產(chǎn)上市的脂質(zhì)體制劑只有兩性霉素B、鹽酸多柔比星和紫杉醇3種，也只有綠葉、上藥新亞、石藥、常州金遠(yuǎn)、復(fù)旦張江5家企業(yè)生產(chǎn)的脂質(zhì)體上市。國產(chǎn)品種少，相比國外發(fā)展差距明顯。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]王荷逸,黃思凡,王邦國,武鑫,陳建明.水溶性藥物脂質(zhì)體制備方法的研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)雜志,2020,55(23):1935-1938.

       [2]孫慧萍,張國喜,程光,陳文忠,楊榮,李劍光.脂質(zhì)體藥物的制備方法及臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2019,50(10):1160-1171.

       作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。