樹枝狀大分子在藥物遞送系統(tǒng)中的研究應(yīng)用

       樹枝狀大分子又名樹枝狀聚合物，簡(jiǎn)稱樹狀分子，是指結(jié)構(gòu)呈樹狀，高度支化的高分子，典型結(jié)構(gòu)如下圖所示。樹狀分子由三部分組成：分子中心核、支化單元內(nèi)層和功能基團(tuán)外層。常見類型包括聚-賴氨酸( PLL) 、聚-****( PPI) 、聚-乙烯亞胺( PEI) 、聚-芳基醚和聚-酰胺基胺(PAMAM)。樹狀分子外層可進(jìn)一步發(fā)生聚合反應(yīng)構(gòu)建代數(shù)更高的樹狀大分子或修飾官能，外層嫁接的大量官能團(tuán)，賦予樹狀大分子更多的功能性，為樹狀大分子的改性和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)?；谄淞己玫慕Y(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，樹狀分子可作為納米載體構(gòu)建不同類型的藥物載體，并結(jié)合各治療策略特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)高效精準(zhǔn)治療，從而在藥物遞送發(fā)揮重要作用。

       樹狀分子的分子結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)意義上的線形聚合物的無(wú)規(guī)則線團(tuán)結(jié)構(gòu)不同，其分子結(jié)構(gòu)較為緊密，空間具有三維立體結(jié)構(gòu)，從而使其具有一些特殊的性能。首先，樹狀分子與其線形同系物在性質(zhì)上的主要區(qū)別是溶解性的提高。樹狀分子的溶解性幾乎是線形聚合物溶解性的 50倍。其次由于有規(guī)整的球形結(jié)構(gòu)，樹狀分子的黏度特性和相 對(duì)分子質(zhì)量之間表現(xiàn)出一種獨(dú)特的關(guān)系，呈現(xiàn)為一個(gè)鈴狀曲線，存在一個(gè)明顯的最 大值，這與線性聚合物隨著相 對(duì)分子質(zhì)量的增大，其黏度增大不同。再次，樹狀分子的另一個(gè)特性就是可以將一種非極性的內(nèi)層結(jié)構(gòu)與另外一種極性的外層結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起，在膠束環(huán)境中顯現(xiàn)出典型的膠束性質(zhì)。各種不同樹狀分子的主客體性質(zhì)很適合應(yīng)用于藥物釋放體系中。

       樹狀分子在藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用

       樹狀分子的獨(dú)特特性，包括細(xì)胞宜攝取、多功能性、能夠與藥物結(jié)合或包載高分子量藥物、循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，使其成為潛在的藥物載體。此外，其納米結(jié)構(gòu)可通過(guò)增強(qiáng)藥物分子的滲透性，促進(jìn)藥物對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)靶向。由于合適的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和受控尺寸，樹狀分子已成為醫(yī)藥應(yīng)用中十分熱點(diǎn)的材料，在口服藥、透皮吸收藥、眼用遞藥、骨靶向藥、腫瘤靶向藥等均有應(yīng)用。

       1、口服遞藥系統(tǒng)

       口服給藥途徑是患者依從性最好的給藥途徑。通常對(duì)于抗癌藥物優(yōu)選口服給藥途徑，能降低給藥成本并且促進(jìn)更多長(zhǎng)期藥物治療方案的使用。但是，不良的水溶性和較低的腸膜透過(guò)性限制了口服給藥的吸收效率。使用樹狀分子作為藥物遞送媒介能夠克服上述口服藥物的缺點(diǎn)，增加口服藥物的水溶性以及腸膜透過(guò)率。如抗癌藥7-乙基-10-羥基-喜樹堿( SN38) 與 G3.5PAMAM 的結(jié)合顯示出更高的口服生物利用度，且能降低了其**。對(duì)樹狀分子介導(dǎo)的口服遞藥系統(tǒng)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究總結(jié)，發(fā)現(xiàn)樹狀分子可顯著改善口服特性較差藥物的生物利用度。

       2、透皮遞藥系統(tǒng)

       透皮遞藥系統(tǒng)能夠克服藥物對(duì)胃腸道和腎 臟的損傷，延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間，提高藥物的生物利用度。透皮制劑給藥方法簡(jiǎn)單、易行、且釋藥速率平穩(wěn)，減少給藥頻率，無(wú)口服制劑常見的血藥濃度峰/谷波動(dòng)。目前角質(zhì)層是阻礙藥品透皮吸收的主要障礙。通常，生物活性藥物在其結(jié)構(gòu)中具有疏水性部分，導(dǎo)致水溶性低，從而抑制了遞送至細(xì)胞中的有效劑量。樹狀分子已被用于透皮遞送系統(tǒng)，高度水溶性和生物相容性的樹狀分子能夠通過(guò)透皮制劑改善藥物性能，例如包載藥物后能夠增加藥物溶解度，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，能夠和交織成脂質(zhì)雙分子層相互作用促進(jìn)對(duì)皮膚的滲透作用，這些特點(diǎn)都有提高了遞送藥物的效率。

       3、眼用遞藥系統(tǒng)

       通常狀況下，眼內(nèi)遞藥的生物利用度很差，這是由于通過(guò)淚液循環(huán)或鼻淚管介導(dǎo)將多余的液體排出導(dǎo)致無(wú)法發(fā)揮作用。眼部制劑要求等滲、不致敏、可生物降解、無(wú)刺激性、生物相容，且在眼內(nèi)具有良好的滯留性。樹狀分子具有納米級(jí)范圍，具有多個(gè)表面官能團(tuán)，從而具有靶向性并易于制備，已成為眼用藥物輸送的重要研究領(lǐng)域。由于其結(jié)構(gòu)特征，樹狀分子能夠通過(guò)增加藥物溶解度、生物分布、眼通透性，以及長(zhǎng)效的藥物輸送能力，為眼部藥物輸送問(wèn)題提供了實(shí)用的解決方案。

       4、刺激-響應(yīng)遞藥系統(tǒng)

       樹狀分子已被廣泛用于封裝藥物，其較大的內(nèi)腔以及多價(jià)的表面基團(tuán)，大大豐富了藥物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥物靶向性。但是，非特異性藥物或基因的釋放通常會(huì)阻礙基于樹狀大分子遞送系統(tǒng)的性能，會(huì)導(dǎo)致治療效果有限以及帶來(lái)不良反應(yīng)。盡管靶向樹狀分子可以改善特定組織中聚合物的濃度，但仍然很難精確控制目標(biāo)部位的藥物釋放。例如，通過(guò)非共價(jià)相互作用負(fù)載葉酸靶向樹狀分子內(nèi)的抗癌藥物在樹狀分子蓄積腫瘤部位之前顯示出爆發(fā)釋放曲線，而通過(guò)酯鍵與靶向樹狀分子偶聯(lián)的藥物太穩(wěn)定以至于無(wú)法達(dá)到最 低有效濃度殺死癌細(xì)胞。基于PAMAM 刺激-響應(yīng)的納米載體具有釋放可控性、靶向性和減少全身使用劑量的潛力。

       5、骨靶向遞藥系統(tǒng)

       肌肉骨骼疾病，如骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥常影響患者生活質(zhì)量，有效將藥物傳輸至骨骼的藥物傳輸系統(tǒng)的引起了開發(fā)者的興趣。與肝 臟和腎 臟等其他器官相比，骨骼的血液流速較低，限制了大多數(shù)抗癌藥物向骨骼的輸送。骨以羥基磷灰石為主，其獨(dú)特的組織學(xué)特征使得骨藥物靶向性受到限制。而某些藥物(如四環(huán)素和雙膦酸鹽)對(duì)骨中羥基磷灰石表現(xiàn)出高親和力可以作為骨骼的靶向靶頭，但這類靶頭也增強(qiáng)了機(jī)體的總清除力，導(dǎo)致其制劑不能長(zhǎng)效作用。通常，相 對(duì)分子質(zhì)量≤30kDa 的藥物，在通過(guò)腎 臟時(shí)容易被腎小球?yàn)V過(guò)而經(jīng)尿液排泄。因此，開發(fā)具有高度特異性分布于骨轉(zhuǎn)移活躍部位的靶向納米顆粒是有效治療骨轉(zhuǎn)移的有效途徑。因此，使用高分子載體是有效靶向骨藥物的一種有前途的方法。

       6、腫瘤靶向遞藥

       腫瘤靶向遞送是樹狀分子納米粒在生物醫(yī)學(xué)上最 具開發(fā)潛力的應(yīng)用。與其他納米載體一樣，基于樹狀分子的納米載體主要通過(guò)兩種策略靶向腫瘤：被動(dòng)靶向和配體介導(dǎo)靶向。利用EPR效應(yīng)的被動(dòng)靶向可在腫瘤部位導(dǎo)致依賴性的蓄積。尺寸在幾十至幾百納米范圍內(nèi)的納米載體，由于腫瘤部位的淋巴引流受損而傾向于通過(guò)腫瘤脈管系統(tǒng)滲出并局部積累，從而使藥物到達(dá)腫瘤部位。但是，樹狀分子的大小通常在2～10 nm 的范圍內(nèi)，無(wú)法有效利用EPR效應(yīng)。而且流體動(dòng)力學(xué)尺寸小于3.5 nm 的樹狀分子會(huì)很快從系統(tǒng)循環(huán)中去除。為了解決這些問(wèn)題并保持被動(dòng)靶向，可將生物相容性的大分子(如PEG) 綴合到樹狀分子表面。配體介導(dǎo)的靶向策略能夠使具有表面配體修飾的納米載體具有腫瘤細(xì)胞靶向特異性。樹狀分子具有大量的周邊反應(yīng)性官能團(tuán)，可以綴合多種配體以靶向腫瘤遞藥。另外樹狀分子具有增溶性的性質(zhì)能夠使某些難溶性抗腫瘤藥物達(dá)到有效部位的濃度升高，如紫杉醇本身是難溶的，有研究將紫杉醇與羥基封端的G4 PAMAM以及雙PEG 聚合物結(jié)合，研究對(duì)溶解度和細(xì)胞**的改變，發(fā)現(xiàn)結(jié)合物比游離紫杉醇的細(xì)胞**增加了 10 倍。

       基于樹狀分子的納米材料已引起了相當(dāng)大的科學(xué)和臨床關(guān)注。樹狀分子作為藥物載體有如下優(yōu)勢(shì)。①穩(wěn)定的單分子結(jié)構(gòu)，在生理環(huán)境中可以避免結(jié)構(gòu)塌陷；②擁有確定個(gè)數(shù)的表面官能團(tuán)，可以修飾多種靶向配體，如靶向肽用于納米藥物的靶向遞送；③內(nèi)部空腔可以包載疏水性的小分子藥物；④容易穿透細(xì)胞膜，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)小分子藥物的攝取效率；⑤作為藥物載體可延長(zhǎng)藥物在血液中滯留時(shí)間，控制藥物在體內(nèi)的釋放速率，保護(hù)藥物免受環(huán)境破壞，具有很好的緩釋作用和靶向性。與其他納米粒子相比，樹狀分子具有結(jié)構(gòu)易控制、表面易修飾、能夠負(fù)載親水性及疏水性藥物，缺點(diǎn)是可能會(huì)產(chǎn)生聚集以及具有一定的**。不過(guò)，隨著人們對(duì)基于樹狀分子材料研究的增加，可以預(yù)見，樹狀分子納米材料將在不久的將來(lái)對(duì)人類健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

       參考文獻(xiàn)

       [1]陳雪君,劉亮.樹枝狀大分子在藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥師,2021,24(08):537-544.

       [2]魏珍珍. 基于樹枝狀大分子構(gòu)建靶向納米遞藥體系及體外評(píng)價(jià)[D].河北大學(xué),2021.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。