透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）是指在皮膚表面給藥，藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用的新制劑。與傳統(tǒng)的給藥方式相比，透皮吸收制劑有以下優(yōu)點：可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度，從而減輕不良反應(yīng)；避免肝 臟的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度；減輕注射用藥的痛苦；患者可自己用藥，出現(xiàn)問題可及時停藥，使用方便。自從1979 年 FDA 批準(zhǔn)東莨菪堿( Transderm scop) 透皮貼上市以來，目前已有多種藥物透皮給藥制劑上市。
透皮給藥法規(guī)概述
為推動 TDDS 產(chǎn)品申報上市提供法規(guī)支持，F(xiàn)DA及我國等均有TDDS類指導(dǎo)原則發(fā)布。
FDA：2011年8月FDA發(fā)布《透皮和相關(guān)的藥物傳遞系統(tǒng)殘留藥物的行業(yè)指南》，本指南為TDDS、TMDS（經(jīng)黏膜給藥系統(tǒng)）局部的貼劑的開發(fā)、生產(chǎn)和生命周期管理提供建議，確保標(biāo)簽使用期結(jié)束時殘留的藥物量最小化。2018年10月9日FDA發(fā)布了2篇有關(guān)TDDS類仿制藥指南，同時還發(fā)布了25篇外用和透皮產(chǎn)品的具體產(chǎn)品生物等效性指南。2019年11月FDA發(fā)布行業(yè)指南草案《透皮和局部遞藥系統(tǒng)--藥品研發(fā)和質(zhì)量考量》，其中FDA建議在產(chǎn)品開發(fā)過程中應(yīng)建立關(guān)鍵質(zhì)量屬性因素，F(xiàn)DA詳細(xì)的從成品、原料藥、輔料等方面闡述開發(fā)和生產(chǎn)符合預(yù)期要求產(chǎn)品的主要關(guān)注點，同時FDA從工藝研究和生物等效性研究方面闡述了TDDS類產(chǎn)品申報質(zhì)量維度。由此可見FDA為TDDS產(chǎn)品上市給予持續(xù)、不斷更新政策指導(dǎo)。
歐盟：1999年7月歐盟發(fā)布《緩控釋類產(chǎn)品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則（A口服制劑；B透皮貼劑）》其在文件第4部分主要闡述TDDS類產(chǎn)品生產(chǎn)、過程及成品質(zhì)量控制，產(chǎn)品變更等。2010年7月歐盟發(fā)布《關(guān)于修訂釋藥口服劑型和透皮給藥劑型質(zhì)量指南的概念文件》，文件針對1999年歐盟發(fā)布指導(dǎo)原則指出其在TDDS類產(chǎn)品開發(fā)、質(zhì)量法規(guī)存在的主要問題，并針對問題提出討論和建議。2014年10月歐盟發(fā)布《透皮給藥系統(tǒng)質(zhì)量指導(dǎo)原則》，指導(dǎo)原則中對賦形劑的描述、開發(fā)、生產(chǎn)、表征、質(zhì)量控制、包裝和透皮貼劑穩(wěn)定性的質(zhì)量要求提供了指導(dǎo)。特別討論了藥物釋放、粘附和皮膚滲透的體外性能測試及其與臨床和體內(nèi)性能的關(guān)系。
中國：2018年7月11日CDE發(fā)布《新注冊分類下皮膚科仿制藥的技術(shù)評價要求》（征求意見稿），主要從立題合理性、參比制劑選擇、藥學(xué)研究及生物等效性評價等方面闡述CDE對皮膚用藥審評的基本原則，為TDDS類產(chǎn)品仿制上市研究提供可參考依據(jù)。
透皮給藥產(chǎn)品開發(fā)現(xiàn)狀
全球透皮給藥主流上市產(chǎn)品主要在美國、日本和歐盟，目前已獲批上市的透皮貼劑適應(yīng)癥主要集中在**神經(jīng)、抗炎鎮(zhèn)痛、心血管及激素等領(lǐng)域。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：抗暈藥東莨菪堿貼劑于1979年通過FDA批準(zhǔn)并由Novartis Consumer Health 公司生產(chǎn)上市，是世界上第一個透皮貼劑產(chǎn)品，藥效可持續(xù)3d之久。從此，透皮制劑作為一個嶄新的角色進入了醫(yī)藥市場。1995年，Iomed公司采用離子導(dǎo)入技術(shù)生產(chǎn)利多卡因和腎上腺素的復(fù)方制劑，用于局部皮膚鎮(zhèn)痛。此貼劑在10min內(nèi)**深度可達10mm，2006年FDA批準(zhǔn)了第一個用于治療抑郁癥的透皮貼劑-司來吉蘭，此貼劑可以減緩酪胺引起的高血壓危象，且藥效更強，持續(xù)釋藥達24h。2007年FDA批準(zhǔn)上市了首 個治療帕金森氏癥的透皮貼劑-羅替戈汀。此貼劑可維持穩(wěn)定的血藥濃度達24h。2008年9月，Prostrakan宣布其格拉司瓊透皮貼劑已獲FDA批準(zhǔn)成為首 個用于控制化療患者惡心與嘔吐的貼劑，藥效可持續(xù)5d。日本Sumitomo Dainippon Pharma**領(lǐng)域用藥Lonasen Tape于2019年7月獲批在日本上市。
解熱鎮(zhèn)痛藥：透皮鎮(zhèn)痛貼劑是較為成熟的一類透皮貼劑，應(yīng)用廣泛，代表藥物主要有芬 太尼和酮洛芬透皮貼劑。芬 太尼貼劑用作治療慢性疼痛。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了鹽酸芬 太尼貼劑IONSYS，用作術(shù)后疼痛的治療。IONSYS采用離子導(dǎo)入技術(shù)，可由病人自己控制，按需給藥，一貼藥效可維持24h。
心血管疾病藥：心血管疾病藥物透皮貼劑應(yīng)用較早，硝酸甘油早在1981年批準(zhǔn)上市，是繼東莨菪堿上市之后的第二個透皮貼劑產(chǎn)品，此貼劑一經(jīng)上市，可謂是透皮制劑領(lǐng)域的一顆重磅炸 彈，大大提升了透皮制劑在醫(yī)藥領(lǐng)域和公眾認(rèn)識中的地位。可樂定貼劑于1984年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療高血壓。此貼劑只用口服劑量的1/3即可達到相同的療效，并穩(wěn)定的持續(xù)釋藥7d。此外，硝酸異山梨酯、硝苯地平、尼莫地平等藥物也廣泛使用了透皮技術(shù)，在國內(nèi)也有生產(chǎn)上市。
激素類藥物：激素類透皮貼劑在20世紀(jì)八十年代開始使用，在透皮制劑市場中占有較大比重，產(chǎn)品的數(shù)量也很多。應(yīng)用較成熟的貼劑主要包括雌二醇和睪丸素貼劑，Novartis公司于1986年生產(chǎn)了雌二醇透皮貼劑Estraderm，用于治療更年期綜合征。此貼劑可以避免由于首過效應(yīng)引起的代謝紊亂，并且可以維持較穩(wěn)定的血藥濃度。1998年，Novartis公司生產(chǎn)了首 個雌二醇和炔諾酮組成的復(fù)方貼劑用于治療更年期綜合征。1993年Alza公司生產(chǎn)的睪丸素是首 個用于治療男性睪丸素缺乏癥的透皮貼劑，該貼劑可持續(xù)24h釋藥。
透皮制劑是有待全面開發(fā)的新的制劑領(lǐng)域，其可以避免口服給藥途徑的胃腸道刺激和肝 臟首過效應(yīng)，可維持恒定持久的有效血藥濃度；使用方便。這些優(yōu)勢使透皮給藥技術(shù)已成為開發(fā)新產(chǎn)品的熱門手段，因此市場潛力巨大，發(fā)展前景廣闊。但是透皮制劑仍然存在一些尚待解決的問題，如透皮貼劑最主要的不良反應(yīng)就是用藥部位的皮膚反應(yīng)，以及尋找更好的促滲方法讓藥物更有效地透過皮膚。隨著新材料、新技術(shù)、新設(shè)備的不斷發(fā)展，促滲方法取得了很大的進步，在不久的將來會有更多更好的透皮制劑應(yīng)用于臨床，在防治疾病方面發(fā)揮更大的作用。
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作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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