原位凝膠制劑的研究及應(yīng)用現(xiàn)狀

       原位凝膠是一類以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑。作為一種新型劑型，原位凝膠已成為近年來(lái)制劑領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一，其臨床應(yīng)用前景非常廣闊。與普通凝膠劑相比，原位凝膠劑制備工藝簡(jiǎn)單，給藥前以溶液形式存在，給藥方便，且劑量準(zhǔn)確。給藥后在體內(nèi)迅速形成半固體凝膠，在用藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，且具有良好的藥物緩控釋性能。此外，患者使用后，一般無(wú)異物感，具有良好可接受性和安全性。根據(jù)形成機(jī)制不同，原位凝膠可分為溫度敏感型原位凝膠、離子敏感型原位凝膠及pH敏感型原位凝膠等。

       原位凝膠的分類

       溫度敏感型原位凝膠：溫敏型凝膠使用溫度敏感的聚合物，該類聚合物在其低臨界溶解溫度以下的以液體形式存在，而環(huán)境溫度達(dá)到或高于時(shí)進(jìn)行凝膠化。是目前研究最為廣泛和相對(duì)成熟的一種敏感型凝膠。常見(jiàn)的有泊洛沙姆、殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺等基質(zhì)材料。

       離子敏感型原位凝膠：離子敏感型原位凝膠主要是利用多糖類的衍生物形成的高分子溶液在人體內(nèi)的液體環(huán)境中與其含有的大量的K+、Na+、Ca2+等陽(yáng)離子反應(yīng)后發(fā)生構(gòu)象改變，從而在用藥部位形成凝膠。常用的材料有海藻酸鈉、去乙酰結(jié)冷膠。

       pH敏感型原位凝膠：pH敏感型原位凝膠由于高分子骨架在人體酸堿pH值發(fā)生變化時(shí)，能從周圍環(huán)境接收或者釋放質(zhì)子，發(fā)生電離作用而發(fā)生膠凝反應(yīng)，緩慢持久地釋放藥物。常用的聚合物包括醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸類聚合物（如卡波姆）、殼聚糖及其衍生物等

       已上市產(chǎn)品現(xiàn)狀

       已上市原位凝膠制劑示例

       Atridox：Atridox是利用Atrigel技術(shù)的第一個(gè)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。產(chǎn)品為淡黃色或黃色黏稠液體，該制劑由50mg鹽酸多西環(huán)素與450mg聚合物溶液分別裝在2個(gè)針筒中，使用前經(jīng)"橋管"混勻后，通過(guò)針頭注入患者牙周袋內(nèi)，可在牙周炎病灶部位持續(xù)釋放1周。該產(chǎn)品于1998年在國(guó)外上市。

       Eligard：Eligard（醋酸亮丙瑞林）是促黃體激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑類貯庫(kù)型控釋注射劑，用于晚期前列腺癌的姑息治療。Eligard是一種無(wú)菌混懸液，采用Atrix公司的Atrigel藥物緩釋專利技術(shù)制備，由2支獨(dú)立的預(yù)充式注射器組成，一支為醋酸亮丙瑞林粉末，另一支為復(fù)溶用的Atrigel系統(tǒng)，使用前經(jīng)過(guò)30min以內(nèi)的混合配置混懸液后，注射到皮下，注射后NMP向體液迅速擴(kuò)散，使PLGA包載醋酸亮丙瑞林形成凝膠。Eligard與醋酸亮丙瑞林的微球制劑相比可通過(guò)更低劑量發(fā)揮更久療效。2004年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)加拿大QLT公司的Eligard（45mg）上市，是FDA批準(zhǔn)治療前列腺癌首 個(gè)6個(gè)月用1次的LHRH激動(dòng)劑，先前另有Eligard多個(gè)規(guī)格（7.5mg、22.5mg、30mg）注射劑批準(zhǔn)上市。

       Sublocade：Sublocade中的活性成分是丁丙 諾啡游離堿、阿 片受體部分激動(dòng)劑和阿 片受體拮抗劑，適用于阿 片藥物依賴以幫助吸毒者逐漸戒除阿 片類藥物。2017年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Indivior公司的Sublocade，這是一種有望打破市場(chǎng)平衡的替代輔助療法，該產(chǎn)品不但可以有效幫助人們擺脫阿 片藥物依賴，而且它只需每月皮下注射1次，同時(shí)沒(méi)有排毒期要求，成功克服了其他現(xiàn)有療法存在的用藥局限。

       Perseris：Perseris的活性藥物成分為利培酮，2018年7月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Indivior公司的Perseris延長(zhǎng)釋放懸浮液，用于治療成人**分裂癥。Perseris通過(guò)皮下注射并采用緩釋遞送系統(tǒng)遞送利培酮，可在1個(gè)月內(nèi)提供持續(xù)治療水平的利培酮。Perseris采用無(wú)菌雙注射器混合系統(tǒng)：一個(gè)為裝有由PLGH和NMP組成的遞送系統(tǒng)液體的注射器；另一個(gè)粉末注射器預(yù)先填充利培酮。在使用前，通過(guò)連接，液體和粉末注射器并在注射器之間來(lái)回傳遞。在混合循環(huán)完成后，將注射器中的混合物皮下注射到腹部。

       Brixadi：Braeburn制藥公司2018年12月23日宣布，每周1次（8，16，24，32mg）和每月1次（64，96，128mg）的Brixadi（長(zhǎng)效丁丙 諾啡）已獲FDA暫時(shí)批準(zhǔn)，治療中度至重度阿 片類藥物使用障礙。Brixadi采用纖細(xì)的23G針頭，在臀部、大腿、腹部或上臂進(jìn)行注射治療。此外，Brixadi不需要冷藏，因此有助于減少倉(cāng)儲(chǔ)物流。Brixadi已經(jīng)達(dá)到所有必要的質(zhì)量、安全性和療效標(biāo)準(zhǔn)，但出于獨(dú)占性的考慮，該藥目前暫時(shí)不能在美國(guó)市場(chǎng)銷售。2018年11月底，Brixadi相繼獲得了歐盟和澳大利亞批準(zhǔn)以品牌名Buvidal上市，成為這2個(gè)市場(chǎng)治療阿 片依賴的首 個(gè)長(zhǎng)效藥物。

       Posimir：Posimir是應(yīng)用Saber技術(shù)開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效布比卡因制劑，可維持72h的局部**作用，緩解手術(shù)后疼痛。2014年2月12日，Durect公司收到FDA關(guān)于Posidur的完全答復(fù)函，F(xiàn)DA認(rèn)為目前該藥安全性數(shù)據(jù)不足，要求補(bǔ)充臨床試驗(yàn)證明該藥的安全性；2014年11月11日，F(xiàn)DA同意僅進(jìn)行一次額外的軟組織臨床試驗(yàn)；2015年12月，Posidur更名為Posimir，開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)；2017年5月8日，Durect公司與諾華制藥子公司山德士簽署了一項(xiàng)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化許可協(xié)議，總價(jià)值達(dá)2.93億美元，山德士將會(huì)獲得Durect公司Posimir在美國(guó)的開(kāi)發(fā)及營(yíng)銷權(quán)益。2019年2月27日，Durect公司宣布計(jì)劃向FDA提交對(duì)Posimir的完整回復(fù)函的答復(fù)。2021年2月2日，Durect公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Posimir（布比卡因溶液）在關(guān)節(jié)鏡下直視下應(yīng)用于肩峰下空間，在關(guān)節(jié)鏡下進(jìn)行肩峰下減壓手術(shù)后72小時(shí)的鎮(zhèn)痛。

       原位凝膠的問(wèn)題和挑戰(zhàn)

       原位凝膠作為一種新型緩釋給藥系統(tǒng)，許多研究尚處于起步階段，還有一些問(wèn)題有待解決。其中最突出的問(wèn)題是注射后因?yàn)槲锢砘蚧瘜W(xué)轉(zhuǎn)變形成凝膠狀，其轉(zhuǎn)變動(dòng)力學(xué)存在很多問(wèn)題需要考慮，尤其是凝膠期間的藥物突釋現(xiàn)象。另一個(gè)問(wèn)題是凝膠制劑固化后的形狀不固定，會(huì)導(dǎo)致藥物釋放速率均勻性差，產(chǎn)生較大的個(gè)體差異。而且，對(duì)于新型的給藥技術(shù)來(lái)說(shuō)，其使用的聚合物安全性和溶劑的刺激性還有待驗(yàn)證。從產(chǎn)業(yè)化的角度考慮，理想的聚合物材料種類較少，價(jià)格較高，無(wú)論是從研發(fā)成本還是產(chǎn)業(yè)化的放大都需要較大的投入。對(duì)于溫敏水凝膠來(lái)說(shuō)，常溫下聚合物降解速度快，需要冷凍貯存，解決低溫條件的倉(cāng)儲(chǔ)和物流也是一個(gè)挑戰(zhàn)。

       原位凝膠制劑是一種有前景的給藥系統(tǒng)，其以液體形式給藥，便于精確定量、給藥方便。原位形成凝膠后，可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間并持續(xù)釋放藥物，通過(guò)局部發(fā)揮作用降低全身吸收和**，可提高生物利用度和改善治療效果。原位凝膠作為一種新興的長(zhǎng)效給藥系統(tǒng)，伴隨著新技術(shù)的不斷進(jìn)步和生物可降解材料的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的原位凝膠產(chǎn)品不斷上市，其具有的獨(dú)特優(yōu)越性也日益被關(guān)注和青睞。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]韓勝男,李喜香,閆治攀,張志瑞.原位凝膠劑的研究概況[J].西部中醫(yī)藥,2021,34(01):153-157.

       [2]楊博淵,陳斌,徐朋,王燕清,王濤.原位凝膠技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)產(chǎn)品研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2020,29(17):1964-1971.

       [3]張翼,李鵬躍,徐冰,杜守穎.原位凝膠的研究及應(yīng)用進(jìn)展[J].聊城大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2020,33(05):88-96.

       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。