胃滯留給藥系統(tǒng)的分類及產(chǎn)品開發(fā)現(xiàn)狀

       口服給藥由于其方便性、安全性，是目前最常用的給藥途徑。但傳統(tǒng)的口服藥物往往由于快速的胃排空、較短的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，被排出體內(nèi)時(shí)還未釋放完全，導(dǎo)致其生物利用度降低，且需頻繁給藥以達(dá)到治療效果。為減少給藥頻率，提高患者依從性，大量的研究致力于發(fā)展口服緩控釋給藥系統(tǒng)。其中，胃滯留給藥系統(tǒng)就是近年來研究的熱點(diǎn)之一。

       胃滯留給藥系統(tǒng)是一類能滯留于胃液中，延長(zhǎng)藥物在胃腸道中的釋放時(shí)間，改善藥物吸收，或增強(qiáng)藥物在胃局部的治療作用，減少不良反應(yīng)和服藥次數(shù)，提高臨床療效的新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)可促進(jìn)弱酸性藥物、在胃腸道特定部位吸收的藥物、十二指腸段有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物、在腸道環(huán)境不穩(wěn)定的藥物以及治療窗窄的藥物的吸收，彌補(bǔ)藥物生物半衰期短的缺點(diǎn)。

       1.胃滯留給藥系統(tǒng)的影響因素

       開發(fā)胃滯留制劑時(shí)需考慮多種因素的影響，主要分為生理因素、病理因素和制劑因素。生理因素如患者的年齡、性別、姿勢(shì)、身體狀況、情緒狀態(tài)以及進(jìn)食情況均會(huì)對(duì)藥物在胃部的滯留時(shí)間產(chǎn)生影響。病理因素如患者的患病狀態(tài)（如克羅恩病、糖尿病等）以及攝入影響胃腸動(dòng)力的藥物（如抗膽堿能藥物阿托品、阿 片類藥物**和促胃腸道運(yùn)動(dòng)劑西沙比利等）都會(huì)對(duì)胃排空速率產(chǎn)生一定的影響。制劑因素如制劑的尺寸和形狀、密度均會(huì)影響藥物的療效。制劑的尺寸過大時(shí)不易吞咽，過小時(shí)易被胃的蠕動(dòng)排出幽門，使其停留在胃部的時(shí)間大大縮短；與其他形狀相比，環(huán)形和四面體形的制劑具有更長(zhǎng)的胃滯留時(shí)間；制劑的密度可決定其在胃部是漂浮還是沉降狀態(tài)。

       2.胃滯留給藥系統(tǒng)適合的藥物類型

       適合采用胃滯留型緩控釋給藥系統(tǒng)的藥物類型主要有：①在腸道環(huán)境中溶解度低的藥物，如氯氮平、多潘立酮、雙嘧達(dá)莫等；②主要在胃或十二指腸中發(fā)揮作用的藥物，如復(fù)方硫酸慶大霉素、雷尼替丁、延胡索乙素等；③主要在胃或小腸上部吸收的藥物，如雙嘧達(dá)莫、維生素B2、多潘立酮等；④在酸性條件下穩(wěn)定且易溶解吸收的藥物，如諾氟沙星、地爾硫卓；不受胃酸和胃酶破壞，需要緩控釋的藥物。

       3.胃滯留給藥系統(tǒng)的分類

       胃滯留給藥系統(tǒng)種類繁多，根據(jù)釋藥機(jī)制的不同，可分為漂浮型、生物黏附型、展開溶脹型、密度型、磁導(dǎo)向型以及超多孔水凝膠型給藥系統(tǒng)等

       3.1漂浮型胃滯留給藥系統(tǒng)

       漂浮型胃滯留給藥系統(tǒng)是指其經(jīng)口服進(jìn)入胃，由于密度小于胃液及內(nèi)容物而呈現(xiàn)出漂浮狀態(tài)，胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)了藥物在吸收窗的停留時(shí)間，產(chǎn)生緩控釋作用，且該類制劑不影響胃排空。此類給藥系統(tǒng)主要提高在胃部尤其是胃腸道上部藥物的吸收，進(jìn)而使血藥濃度維持在治療水平，改善療效。漂浮型胃滯留給藥系統(tǒng)的漂浮性一般由制劑內(nèi)在氣體或低密度材料來提供。根據(jù)漂浮機(jī)制的不同，分為泡騰型、非泡騰型2種。泡騰型胃漂浮給藥制劑是利用具有膨脹性質(zhì)的材料如甲基纖維素、多糖類如殼聚糖以及泡騰劑如碳酸氫鹽、檸檬酸或酒石酸等來包載藥物，實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)漂浮。非泡騰系統(tǒng)通常由凝膠或高度溶脹的纖維素型膠體、多糖或基質(zhì)形成聚合物如聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯等制備而成。

       3.2生物黏附型胃滯留給藥系統(tǒng)

       生物黏附型胃滯留給藥系統(tǒng)指利用具有生物黏附作用的高分子材料（外源性凝集素和殼聚糖等）與藥物結(jié)合來制備制劑。這種材料可以黏附于胃上皮細(xì)胞表面或者黏液蛋白表面，通過增加藥物與胃內(nèi)黏膜的接觸時(shí)間，改善藥物在胃壁的滲透作用，促進(jìn)在胃腸道選擇性吸收藥物的吸收效率，延長(zhǎng)藥物的釋放。但是，生物黏附型胃滯留給藥制劑不能有效的抵抗胃壁收縮運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的表面張力。胃內(nèi)黏液以及食物對(duì)胃內(nèi)容物的稀釋作用，限制了胃內(nèi)黏附給藥制劑與胃壁的接觸。而且，大部分黏附材料在胃內(nèi)的**還未知，這些都限制了生物黏附型胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。

       3.3展開溶脹型胃滯留給藥系統(tǒng)

       展開溶脹型胃滯留制劑是指藥物以可供口服的給藥體積經(jīng)口腔進(jìn)入胃部，然后在胃酸的作用下，迅速膨脹，增大到足以對(duì)抗幽門括約肌排除作用的體積，從而延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間。藥物吸收完全后，載體會(huì)逐漸溶蝕變小隨胃內(nèi)容物排出。展開溶脹型胃滯留給藥系統(tǒng)是由展開系統(tǒng)和溶脹系統(tǒng)組成。展開系統(tǒng)由生物可降解材料制成，可不受幾何形狀的約束而被壓縮到膠囊殼里，進(jìn)入胃部之后展開。溶脹是由水滲透作用引起，一般情況下由胃液或者胃內(nèi)容物來執(zhí)行反應(yīng)。

       3.4密度型胃滯留給藥系統(tǒng)

       密度型胃滯留給藥制劑是指藥物經(jīng)密度不同的賦形劑包載，使制劑在胃中漂浮或下沉，從而改變藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間。該系統(tǒng)分為高密度型和低密度型。

       高密度滯留給藥系統(tǒng)的密度高于胃液，口服后可以迅速沉降于胃底部的幽門附近，并被胃褶皺包裹起來，以避免受胃腸道中食物流動(dòng)、胃腸蠕動(dòng)等生理狀態(tài)的影響而過早排出胃部，進(jìn)而增加藥物的胃滯留時(shí)間。該劑型密度一般需要達(dá)到2.5g·cm-3。低密度型胃滯留給藥制劑是以密度較低的材料（包括醋酸纖維素、聚碳酸酯、低密度甲羥基果膠和瓊脂等）、空氣或者油的直接加入來使藥物進(jìn)入胃腸道之后迅速漂浮于胃液及內(nèi)容物之上來達(dá)到滯留給藥，彌補(bǔ)了漂浮型給藥系統(tǒng)中，由于氣體生成和漂浮狀態(tài)形成所造成的藥物釋放時(shí)間滯后的缺點(diǎn)。

       3.5磁導(dǎo)向型胃滯留給藥系統(tǒng)

       磁導(dǎo)向胃滯留給藥制劑是指在賦形劑中加入磁性材料，通過靠近胃外部的磁性探針的作用而達(dá)到滯留作用的給藥制劑。盡管磁導(dǎo)向制劑的效果是可觀的，但是體外磁性探針高精確度的定位、磁性賦形劑的**以及患者的順應(yīng)性都限制了此類劑型的應(yīng)用。

       3.6超多孔水性凝膠給藥系統(tǒng)

       超多孔水凝膠給藥系統(tǒng)是以水凝膠為基質(zhì)而制備的胃滯留給藥制劑。超多孔水凝膠是一種三維結(jié)構(gòu)的親水性凝膠分子材料，其結(jié)構(gòu)內(nèi)存在著許多相互聯(lián)通的微型孔道，微孔直徑約為100μm，遇水后通過毛細(xì)管的潤(rùn)濕作用和滲透作用，在很短的時(shí)間內(nèi)吸水膨脹至目標(biāo)體積，漂浮于胃液之上，并且在一定程度上抵抗來自胃蠕動(dòng)的作用，使藥物達(dá)到滯留釋放的作用。

       4.胃滯留制劑產(chǎn)品現(xiàn)狀

       由于相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，胃滯留給藥系統(tǒng)的類型也逐漸變得多樣。但是縱觀近年來國(guó)內(nèi)外上市或仍處于臨床研究狀態(tài)的胃滯留制劑產(chǎn)品及其機(jī)制，不難發(fā)現(xiàn)，胃漂浮類制劑在胃滯留制劑的市場(chǎng)中仍占有較大份額。超多孔水性凝膠和磁導(dǎo)向型胃滯留給藥系統(tǒng)類型制劑在市場(chǎng)上鮮見其蹤影。

       胃滯留給藥制劑作為口服給藥制劑中發(fā)展起來的新劑型，在促進(jìn)藥物吸收方面，起到胃部靶向作用，對(duì)藥物在胃部的釋放以及胃部疾病的治療方面提供了很多新方法。但是目前，市場(chǎng)上的胃滯留給藥劑型還比較少，且該類型制劑種類繁雜，體內(nèi)外評(píng)價(jià)方式眾多，尚無統(tǒng)一可行標(biāo)準(zhǔn)。就研究狀況和上市產(chǎn)品來看，漂浮型和膨脹型給藥系統(tǒng)的開發(fā)前景較好，并且越來越多的研究將它們和其他胃滯留策略結(jié)合起來，以克服其局限性來獲得更長(zhǎng)的、更穩(wěn)定的胃滯留時(shí)間。近年來，胃滯留型藥物制劑的研究不斷深入，主要表現(xiàn)為各種制劑新技術(shù)和新型高分子材料在胃滯留給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用以及各種新型制劑技術(shù)的結(jié)合，相信隨著各種新輔料、新技術(shù)的應(yīng)用，將有更多的胃滯留型制劑應(yīng)用于臨床。

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       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。