植入型給藥系統(tǒng)的應(yīng)用研究進(jìn)展

       口服和注射是目前最為普遍和流行的給藥途徑，但對(duì)某些藥物而言存在生物利用度低、半衰期短、需要反復(fù)多次用藥等問(wèn)題，因此需要研究開(kāi)發(fā)其他途徑的給藥系統(tǒng)以提高藥物的療效，并使其更加安全和可靠。植入型給藥系統(tǒng)是一類經(jīng)手術(shù)植入或經(jīng)特殊裝置導(dǎo)入皮下或靶部位的控制釋藥系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)局部或全身給藥，降低劑量并減小副作用，還能避免首過(guò)效應(yīng)和胃腸道降解，提高生物利用度，另外其載藥量高，體積較小，可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，特別適合慢性及老年性疾病的長(zhǎng)期治療，提高患者順應(yīng)性。

       植入制劑是一種特殊的緩控釋制劑，由于生產(chǎn)工藝復(fù)雜、技術(shù)要求高，至今上市產(chǎn)品不多，但近年來(lái)隨著新技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，植入制劑得到廣泛關(guān)注和深入研究，其藥物應(yīng)用范圍也由當(dāng)初的生殖健康擴(kuò)展到腫瘤治療、眼部疾病、胰島素給藥、心血管疾病等多種治療領(lǐng)域。

       1.植入型給藥系統(tǒng)的分類

       根據(jù)藥物在植入劑中存在的方式和植入劑使用方式的差異，可分為固體載藥植入劑、注射給藥植入劑、植入泵制劑。

       固體載藥植入劑

       指藥物分散于載體材料中，以柱、棒、丸、片等形式經(jīng)手術(shù)植入給藥。根據(jù)載體材料不同，又可分為生物不降解型和生物降解型。非生物降解型植入劑是早期研究及應(yīng)用的植入體系之一，由在體內(nèi)不可生物降解的載體材料通過(guò)一定制備方法制成，常用材料為硅橡膠、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯酸乙烯酯共聚物等。臨床上最為熟知、用于長(zhǎng)效避孕的埋植皮下膠囊Norplant，該產(chǎn)品包含6個(gè)硅橡膠小膠囊，各包裹36mg左炔諾孕酮，將其埋植于女性上臂內(nèi)側(cè)皮下，避孕周期長(zhǎng)達(dá)5年，自1990年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后現(xiàn)為多個(gè)國(guó)家所廣泛使用。然而，非生物降解型植入給藥系統(tǒng)在釋藥周期結(jié)束后，需通過(guò)手術(shù)進(jìn)行收集并將其取出，這一過(guò)程亦常常造成患者身體的不適和二次傷害。可生物降解型所用載體材料在體內(nèi)可自發(fā)降解為單體小分子，降解機(jī)制包括水解、酶解、氧化、物理降解等過(guò)程，釋藥結(jié)束后不需要再通過(guò)手術(shù)將其取出，大大提高了患者的依從性。這類材料已部分替代非生物降解材料用于避孕藥、抗腫瘤藥植入劑的生產(chǎn)，如植入片Gliadel Wafers于2000年開(kāi)始用于術(shù)后腦瘤的化療，亦可將其他不能透過(guò)血腦屏障的抗腫瘤藥（如卡鉑、環(huán)磷酰胺）直接植入顱內(nèi)進(jìn)行治療。

       注射給藥植入劑

       注射給藥植入劑是將高分子材料注射于人體，使聚合物在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，使注射劑由液態(tài)向凝膠轉(zhuǎn)化，形成半固態(tài)的藥庫(kù)，并通過(guò)其降解過(guò)程長(zhǎng)期穩(wěn)定控制藥物釋放。與傳統(tǒng)的預(yù)成型植入劑相比，該劑型具有生產(chǎn)相對(duì)簡(jiǎn)便、對(duì)機(jī)體損傷小、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，可用于全身性及局部藥物遞送、組織工程、整形外科等。根據(jù)體內(nèi)成形的機(jī)制，可大致分為在體交聯(lián)體系、在體固化有機(jī)凝膠、溶劑移除沉淀體系等類型。

       在體交聯(lián)體系是通過(guò)加熱、光照、離子介導(dǎo)等方法，使植入劑在體內(nèi)相互交聯(lián)而形成聚合物網(wǎng)絡(luò)固體或凝膠。該體系對(duì)體內(nèi)反應(yīng)條件要求嚴(yán)格，且化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生時(shí)通常會(huì)釋放出一定的熱量，對(duì)機(jī)體組織造成損傷，物理交聯(lián)體系則對(duì)聚合物自身的構(gòu)象具有較高的要求。

       在體固化有機(jī)凝膠由不溶于水的兩性脂質(zhì)分子組成，大部分此類脂質(zhì)為油酸甘油酯，溶液狀態(tài)注射入體內(nèi)水環(huán)境中，脂質(zhì)溶脹形成含有一個(gè)三維脂質(zhì)雙分子層的立方液晶相，雙分子層由水通道隔開(kāi)。液晶相黏度很高，具有類似凝膠的結(jié)構(gòu)，可應(yīng)用于藥物控釋。目前，此類系統(tǒng)主要運(yùn)用于控釋親脂類藥物，有機(jī)凝膠制備工藝相對(duì)復(fù)雜且影響因素較多，限制了該體系的深入研究。

       溶劑移除沉淀體系利用相分離原理，將水不溶性聚合物溶于與水互溶的有機(jī)溶劑后注入體內(nèi)，有機(jī)溶劑向周圍的體液環(huán)境擴(kuò)散，同時(shí)周圍的水分子擴(kuò)散進(jìn)入聚合物，使其固化從而在注射部位沉淀形成藥物貯庫(kù)。因此該體系的主要不足是植入初期的突釋較大，另外有機(jī)溶劑具有一定的**。目前該體系已有產(chǎn)品經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，最 具代表性的是 2002 年 Atrix Laboratories推出的Eligard 系列產(chǎn)品， 該系列為醋酸亮丙瑞林皮下注射用混懸劑，可緩釋1、3、4、6個(gè)月不等，用于姑息治療晚期前列腺癌。

       植入泵制劑

       植入泵是具有微型泵的植入劑，通過(guò)將泵或者導(dǎo)管植入到作用部位，依靠自身或外部環(huán)境的推動(dòng)力緩慢注入藥物。與非降解型/降解型植入系統(tǒng)相比，釋藥速率更穩(wěn)定（一般可達(dá)零級(jí)釋放），并可以根據(jù)臨床需求更準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)給藥速率；動(dòng)力源可長(zhǎng)期使用并可通過(guò)皮下注射等方式向泵中補(bǔ)充藥液，避免了多次注射；但普遍成本較高，部分裝置外掛，影響患者依從性。

       根據(jù)釋放的動(dòng)力不同，可分為：輸注泵、蠕動(dòng)泵、滲透泵等。輸注泵以氟碳化合物作為推動(dòng)力，廣泛用于胰島素給藥的糖尿病治療，最早應(yīng)用此原理的產(chǎn)品為美國(guó)Metal Bellows公司的Infusaid植入泵；蠕動(dòng)泵是由螺旋型電導(dǎo)制成，通過(guò)外部電場(chǎng)的力量來(lái)運(yùn)行蠕動(dòng)泵，其優(yōu)點(diǎn)是可通過(guò)改變外部電場(chǎng)的強(qiáng)度來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放。由Medtronic公司開(kāi)發(fā)的Synchromed是一個(gè)完全植入式蠕動(dòng)泵；滲透泵由高分子材料形成一外殼，內(nèi)部被一可自由移動(dòng)的隔膜分為兩室，分別裝藥物制劑和滲透劑。組織中的水分子進(jìn)入滲透劑室，溶解滲透劑，使?jié)B透壓升高，推動(dòng)中間的隔膜將另一室的藥液從導(dǎo)藥孔中壓出。Viadur 為應(yīng)用此原理的典型產(chǎn)品，用于釋放醋酸亮丙瑞林治療前列腺癌。

       2.植入型給藥系統(tǒng)的臨床應(yīng)用

       生殖健康

       Norplant為美國(guó)人口理事會(huì)研制，是目前世界上使用時(shí)間最長(zhǎng)、范圍最廣的皮下避孕埋植劑，效果可維持 5 年。Norplant使用方便為其最突出優(yōu)點(diǎn)，放置后不必經(jīng)常求醫(yī)，局部無(wú)需特殊護(hù)理且避孕高度有效，具有較高的可接受性。截至目前，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的植入產(chǎn)品包括Vantas、Retisert、Nexplanon、SupprelinLA、Iluvien、Probuphine、NuvaRing等。

       腫瘤治療

       口服化療藥物是治療腫瘤最常用的給藥途徑，但藥物劑量大，常導(dǎo)致嚴(yán)重的全身性副作用。通過(guò)將藥物遞送裝置直接植入到作用部位可大大減少藥物劑量，從而降低對(duì)其他健康組織造成的損害。Guilford公司開(kāi)發(fā)的卡莫司汀抗腫瘤植入劑Gliadel已于2000年用于惡性腦膠質(zhì)瘤的化療，使不能透過(guò)血腦屏障的抗腫瘤藥(卡鉑、環(huán)磷酰胺)直接植入顱內(nèi)進(jìn)行化療。Alza公司開(kāi)發(fā)出緩釋凝膠Lupron DUROS，由一種小型鈦植體起保護(hù)和固定作用，藥效可持續(xù)12個(gè)月，用于治療晚期前列腺癌。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)研制了抗癌化療藥物順鉑，氟尿嘧啶，甲氨蝶呤的植入緩釋劑型。

       眼部疾病

       對(duì)于眼后段疾病的治療，常規(guī)制劑難以有效地穿透角膜進(jìn)入病變部位而達(dá)到治療效果，眼部植入劑靶向眼后段，可提高局部藥物濃度，并能緩慢釋放藥物，提高患者依從性。1996年率先獲得FDA批準(zhǔn)上市的眼部植入劑為含更昔洛韋的非生物降解型植入劑（商品名Vitrasert），用于治療艾滋病患者的巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎，藥物持續(xù)釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月。目前唯一獲FDA批準(zhǔn)上市的生物降解型眼部植入劑是美國(guó)艾爾建公司開(kāi)發(fā)的地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑（商品名Ozurdex），外觀呈棒狀，大小為6.5mm×0.45mm，用22-G針頭經(jīng)睫狀體平坦部注入玻璃體腔，持續(xù)釋放地塞米松時(shí)間約為6個(gè)月，用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞和糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)的黃斑水腫。2005年SFDA批準(zhǔn)北京紫竹藥業(yè)有限公司研發(fā)的地塞米松植入劑（思諾迪清）上市，為白色或類白色的柱形顆粒，用于白內(nèi)障摘除并植入人工晶體后引發(fā)的眼內(nèi)膜炎，可持續(xù)釋藥7天。

       糖尿病治療

       胰島素植入泵是一種具有微型泵的植入劑，能按設(shè)計(jì)好的速率自動(dòng)緩慢輸注藥物，得到可控的藥物釋放速率。根據(jù)胰島素泵的自動(dòng)控制程度將其分為開(kāi)環(huán)式泵和閉環(huán)式泵。開(kāi)環(huán)式泵不能自動(dòng)監(jiān)測(cè)血糖濃度，患者根據(jù)血糖水平將一定量胰島素連續(xù)輸入人體，并在餐前調(diào)節(jié)增加輸入劑量以模仿餐后分泌增多、血漿胰島素升高情況。目前市售的胰島素泵都是開(kāi)環(huán)式泵。植入體內(nèi)的閉環(huán)式胰島素泵主要由能連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖的血糖傳感器、微電腦和胰島素注射泵3部分組成，能根據(jù)血糖濃度變化自動(dòng)調(diào)整胰島素的注射量。鈦制泵經(jīng)手術(shù)放置于患者腹部皮下脂肪較多處，電池壽命7~10年，每6~8周需透皮穿刺補(bǔ)充胰島素。

       盡管植入制劑與傳統(tǒng)的給藥方式如口服、靜脈注射等相比有一系列優(yōu)勢(shì)，但仍存在一些問(wèn)題。首先，植入體內(nèi)的給藥方式本身會(huì)對(duì)患者造成一些身體不適和生物相容性差等問(wèn)題，因此需不斷改進(jìn)植入設(shè)備使其變得更加小巧溫和，降低對(duì)人體的傷害，提高患者的依從性。其次，植入劑需要在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，實(shí)現(xiàn)在特定位置以特定速度緩慢釋放藥物，這通常需要十分復(fù)雜精密的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，增加了研究難度及開(kāi)發(fā)成本，因此如何以最低的成本獲得最有效的給藥系統(tǒng)是植入劑發(fā)展道路上的另一大難題。

       參考文獻(xiàn)：

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       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。