5月26日，據(jù)CDE官網(wǎng)勁方藥業(yè)1類新藥GFH925片的臨床試驗申請獲受理。據(jù)悉GFH925的作用靶點是KRAS G12C，擬被開發(fā)用于治療NSCLC等實體瘤，目前國內(nèi)外還沒有該靶點靶向藥物獲批上市。
RAS是人類腫瘤中最 先被鑒定出來的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一。RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS，這些基因編碼的蛋白是GTPases，在調(diào)控細(xì)胞增殖和存活的通路中起到分子開關(guān)的作用?；谀壳暗腃OSMIC數(shù)據(jù)顯示，KRAS是三者中最常見的突變基因（22%），其次是NRAS（8%），最后是HRAS（3%）。
KRAS基因突變主要集中在第12，13和61號密碼子位置，其中第12號密碼子位置的突變占到80%以上，包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 和G12V。
KRAS G12C突變占所有KRAS突變的12%，在不同癌種中的發(fā)生率不同，其中在NSCLC中大約占13%，在結(jié)直腸癌中大約占3%-5%，在其他實體瘤中大約占1%-2%。而且，KRAS G12C突變在亞洲和非亞洲人群中的發(fā)生率也不同。
目前，全球還沒有KRAS G12C靶向藥物獲批，但已有多款藥物處于臨床試驗階段。其中安進(jìn)的sotorasib(AMG 510)進(jìn)展最快，已于去年12月先后在美國和歐洲遞交上市申請，適應(yīng)癥為先前已接受過至少一種系統(tǒng)療法、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法證實存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，其中在美國還被FDA授予優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為2021年8月16日。
在研KRAS G12C抑制劑 （不完全統(tǒng)計）
sotorasib是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開發(fā)的首 個小分子KRASG12C抑制劑，通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。其上市申請基于的二期研究CodeBreaK 100數(shù)據(jù)顯示，在先前接受過化療和/或PD-1/PD-L1免疫療法治療病情進(jìn)展的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中，sotorasib顯示出持久的抗腫瘤活性和積極的益處風(fēng)險特征：確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為37.1%、疾病控制率（DCR）為80.6%、中位緩解持續(xù)時間（DOR）為10個月、中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個月。目前，安進(jìn)正在進(jìn)行一項最廣泛的臨床項目CodeBreaK，在全球4大洲探索10種藥物組合。
Adagrasib（MRTX849）由Mirati Therapeutics公司研發(fā)，通過與處于失活狀態(tài)的KRAS G12C突變體的不可逆結(jié)合，將它們“鎖死”在失活構(gòu)象，從而抑制KRAS介導(dǎo)的信號通路，目前處于三期臨床研究階段。2019年7月，Mirati Therapeutics公司與諾華達(dá)成一項臨床合作，評估MRTX849與TNO155（一款SHP2抑制劑）組合療法治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者。2020年12月，Mirati Therapeutics公司在第32屆2020 EORTC-NCI-AACR（國際分子靶標(biāo)與癌癥治療學(xué)研討會）上公布了兩項該藥治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以及結(jié)直腸癌（CRC）臨床試驗數(shù)據(jù)。其中Adagrasib單藥治療KRAS G12C突變的NSCLC患者的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：可評估的51名患者的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到45%（23/51），51%的患者疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率（DCR）高達(dá)96％，中位腫瘤縮小程度為30%，其中，70%的患者腫瘤縮小程度超過40%。
LY3537982是禮來開發(fā)的新一代KRAS G12C抑制劑，在今年4月召開的AACR年會上公布的臨床前研究數(shù)據(jù)顯示：LY3537982的靶點結(jié)合率大于90%，遠(yuǎn)高于AMG510的45-70%，MRTX849的60%。而且該藥在KRAS-G12C突變的H358肺癌細(xì)胞系中，展現(xiàn)了較高的靶標(biāo)抑制活性，IC50（半抑制濃度。誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的能力越強(qiáng)，數(shù)值越低）為3.35 nM，而AMG510和MRTX849的IC50分別為47.9 nM和89.9 nM。而禮來的首 個KRAS G12C抑制劑LY3499446于2019年開啟臨床研究，但后因安全性問題而終止。
ARS-3248是Araxes 公司（wellspring公司的子公司）在ARS-1620基礎(chǔ)上研發(fā)的新一代KRAS G12C抑制劑，2019年7月Wellspring 和 Janssen 合作將 該藥帶到臨床試驗的階段。Araxes 公司（wellspring公司的子公司）是最早涉足KRAS新突變位點的公司之一，其中ARS-853雖表現(xiàn)出較好的細(xì)胞活性，但藥代動力學(xué)性質(zhì)較差，不適于進(jìn)行動物體內(nèi)模型的藥效評估。而ARS-1620對KRAS G12C具有高效性和選擇性，可實現(xiàn)快速和持續(xù)的體內(nèi)靶標(biāo)占據(jù)以誘導(dǎo)腫瘤消退。
BPI-421286是貝達(dá)藥業(yè)開發(fā)的一種新型強(qiáng)效、高選擇性的共價不可逆KRAS G12C口服小分子抑制劑，擬用于攜帶KRAS G12C特異性致癌基因突變的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的治療，今年4月份在國內(nèi)獲批臨床。
D-1553是益方生物自主研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑，用于治療帶有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等癌癥，目前已經(jīng)在美國、澳大利亞、中國等國家及地區(qū)啟動了國際多中心I/II期臨床試驗。臨床前研究顯示：D-1553具有優(yōu)異的選擇性和腫瘤抑制效果，與同類在研藥物相比，生物利用度較高，血漿蛋白結(jié)合率低。
JAB-21822是加科思藥業(yè)自主研發(fā)的小分子KRAS G12C抑制劑，在內(nèi)部頭對頭的研究中，與同類相比具有更強(qiáng)的口服生物利用度和系統(tǒng)藥物暴露，擁有更好的藥代動力學(xué)特征和耐受性。今年5月份，該藥在美國獲批臨床。
GH35是勤浩醫(yī)藥在中國遞交的首 個臨床試驗申請的藥物。臨床前研究顯示：GH35具有高選擇性、良好的代謝及安全性。今年4月份，GH35的臨床試驗申請獲CDE受理。
RAS基因自1982年被發(fā)現(xiàn)，從最初認(rèn)為的不可成藥，到現(xiàn)在首 個藥物報產(chǎn)、多款藥物進(jìn)入臨床階段，科學(xué)家和企業(yè)付出了太多不為人知的努力，期待首 款KRAS G12C抑制劑可以早日獲批上市。
不過，目前臨床研究中KRAS G12C抑制劑的獲得性耐藥已經(jīng)出現(xiàn)。在2021 AACR年會上，Dana-Farber癌癥研究所報告臨床試驗中患者在使用Adagasib治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，而研究人員發(fā)現(xiàn)多種靶點上的KRAS改變和靶點外旁路機(jī)制導(dǎo)致患者出現(xiàn)獲得性耐藥。未來，KRAS G12C抑制劑的發(fā)展還有很長的路要走，科學(xué)家們還將繼續(xù)為之不懈奮斗。
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