近日，CDE官網(wǎng)顯示，珅諾基醫(yī)藥/康而福藥業(yè)1.2類創(chuàng)新中藥「阿可拉定軟膠囊」的上市申請擬納入優(yōu)先審評，擬定適應癥為既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除的肝細胞癌。
阿可拉定是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的天然藥物1類原創(chuàng)藥物，主要成分是淫羊藿苷元(anhydroicaritin)。淫羊藿苷元，別名為脫水淫羊藿素，是類黃酮類化合物，天然存在于小檗科植物淫羊藿中，主要以淫羊藿苷為原料，采用酶解法、酸解法、酶解酸解相結(jié)合法及化學合成法制備。
阿可拉定是多靶點的免疫調(diào)節(jié)小分子，主要通過IL-6/STAT3、IGF1/STAT3、MAPK/ERK等信號通路發(fā)揮作用，抑制腫瘤細胞增殖，降低細胞活力，誘導腫瘤細胞大量凋亡。同時，阿可拉定還具有免疫調(diào)節(jié)功能，能誘導免疫抑制細胞分化，降低免疫抑制水平。
此外，研究發(fā)現(xiàn)阿可拉定可直接作用于NF-kB信號通路中的IKKα、IKKβ, 干預IKK激酶復合物的生成，抑制NF-kB從細胞質(zhì)向細胞核遷移，從而下調(diào)免疫檢查點配體分子PD-L1的表達。NF-kB是細胞凋亡、抗炎癥、抗感染等生物免疫反應的最重要信號傳導通路的關(guān)鍵因子，其活化和遷移受到IKK等復雜分子精細化的調(diào)節(jié)。該發(fā)現(xiàn)為進一步研究阿可拉定的抗炎和免疫調(diào)節(jié)信號通路、抗腫瘤作用的機制和聯(lián)合用藥提供了重要的分子生物學依據(jù)，有望為發(fā)揮阿可拉定獨特的免疫調(diào)節(jié)和聯(lián)合治療腫瘤患者的臨床研究提供更多創(chuàng)新思路及選擇方案。
肝細胞癌在我國是高發(fā)常見的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計每年新發(fā)病例約46.6萬，病死人數(shù)高達42.2萬，嚴重威脅人民生命和健康。而且，我國肝細胞癌與歐美國家的在多方面明顯不同，具有高度的異質(zhì)性，大多數(shù)與乙型肝炎病毒感染密切相關(guān)。而且患者初診時常常處于中晚期，失去外科手術(shù)機會，治療棘手，預后惡劣，生存期短，這主要因為患者病情復雜，往往存在有基礎(chǔ)肝?。òǜ窝住⒏斡不?、肝功能障礙及相關(guān)并發(fā)癥）和免疫功能異常等狀況。
近些年來，研發(fā)上市的分子靶向藥物、系統(tǒng)化療藥物和免疫檢查點抑制劑改善了部分晚期肝細胞癌患者的生存，但仍有相當一部分的患者由于體質(zhì)、肝功能及病情較晩較重等多種原因，不適合釆用現(xiàn)有的靶向治療、系統(tǒng)化療及免疫治療，缺乏標準的一線治療方案和藥物，存在著巨大的未被滿足的臨床需求。
阿可拉定的上市是基于其對比華蟾素一線治療晚期肝細胞癌患者的前瞻性、隨機對照、雙盲雙模擬、全國多中心注冊III期臨床研究的積極結(jié)果。該研究由著名腫瘤專家中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院孫燕院士和南京中醫(yī)藥大學附屬八一醫(yī)院秦叔逵共同牽頭，采用復合生物標志物適應性富集設計，在全國28家研究中心展開。
2021年1月，盛諾基醫(yī)藥宣布該研究在2020年12月30日期中分析時，由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）判定晚期患者富集人群達到了預設的主要研究終點。阿可拉定顯著改善身體狀況差的乙肝病毒相關(guān)晚期肝細胞癌患者的總生存期，且安全性良好。值得一提的是，該研究結(jié)果成功入選2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會。
此外，阿可拉定對比索拉非尼一線治療PD-L1陽性晚期肝細胞癌受試者的有效性與安全性的多中心隨機開放性Ⅲ期臨床試驗也在進行中。
除了阿可拉定，目前國內(nèi)還有多款在研一線治療肝細胞癌的新藥或新藥組合，如多納非尼、CPU-118、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物（達攸同）。
? 多納非尼是澤璟制藥開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的口服多靶點、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物。臨床前藥理研究證實，多納非尼可以同時抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管的形成，發(fā)揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用。目前，多納非尼治療晚期肝細胞的上市申請已被CDE受理，且被納入優(yōu)先審評資格。而多納非尼的上市申請主要是基于其一線治療晚期肝細胞癌的開放、隨機、平行 對照、多中心 Ⅱ/Ⅲ 期臨床研究（試驗代號 ZGDH3）的結(jié)果。2021年1月，澤璟制藥宣布該研究達到預設的主要終點以及安全性結(jié)果。在未接受過系統(tǒng)治療的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性晚期肝細胞癌患者中，多納非尼治療組的中位總生存期（mOS）顯著優(yōu)于對照藥物索拉非尼治療組，達到統(tǒng)計學上差異顯著性且具有臨床意義的延長。
? CPU-118是中國藥科大學郭青龍教授團隊，歷時10年研發(fā)出的小分子創(chuàng)新藥物，是中藥黃岑的有效活性單體，由化學全合成方法制備而得。初步機制研究表明，CPU-118能靶向甲胎蛋白AFP，抑制肝癌細胞中AFP的表達及其與抑癌蛋白PTEN的結(jié)合，從而誘導肝癌細胞凋亡。2020年8月，CPU-118在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期肝癌。
? 2020年9月，信達生物宣布其PD-1單抗信迪利單抗聯(lián)合達攸同（貝伐珠單抗類似物）對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的臨床試驗ORIENT-32達到主要終點。該研究是全球首 個達到主要研究終點的PD-1抑制劑聯(lián)合治療用于晚期以HBV相關(guān)肝癌為主要人群的一線治療隨機、開放、多中心III期研究，數(shù)據(jù)顯示：信迪利單抗+達攸同組的中位OS明顯長于索拉非尼組（NE vs.10.4個月，P<0.0001），降低43%的死亡風險；信迪利單抗+達攸同組的中位PFS顯著改善（4.5 vs 2.8個月，P<0.0001），降低43.5%的進展風險。而且在所有相關(guān)亞組中，信迪利單抗+達攸同的OS和PFS都優(yōu)于索拉非尼。目前，信迪利單抗聯(lián)合達攸同治療肝細胞的上市申請已被CDE受理，且被納入優(yōu)先審評程序，相關(guān)受理號為CXSS2100009 。
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