丹參活性成分及其在心血管病中的研究現(xiàn)況

       丹參為唇形科（Labiatae)鼠尾草屬的干燥根及根莖，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效，是臨床上常用的活血化瘀類藥物。丹參對血液以及心血管系統(tǒng)的作用非常顯著，其改善微循環(huán)、抗凝血、抗血栓、降壓等作用得到臨床證實，具有廣闊的開發(fā)前景。丹參中含多種化學成分，主要分為2大類 ：一類是以丹參酮型二萜為主的二萜類脂溶性成分，如丹參酮 I -VI、丹參酮 B、隱丹參酮、二氫丹參酮 I、異丹參酮 IIA；另一類是以酚酸為主的水溶性成分，如丹參素、丹酚酸 A、丹酚酸B、原兒茶醛、迷迭香酸等。此外，還有含氮類化合物 、內(nèi)酯類化合物，以及多糖、黃 酮、甾體、三 萜等成分。

       丹參作為活血祛瘀之要藥，在我國用于治療心血管疾病已有兩千多年的歷史，丹參活性成分及丹參制劑具有一定的抗動脈粥樣硬化、改善心肌重構(gòu)、抗心肌缺血、抗心律失常的心血管保護作用，以丹參為主要成分的制劑，如復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸、冠心丹參膠囊等已被廣泛應(yīng)用于缺血性心臟病、高血壓、高脂血癥等心血管疾病的治療。

       1、抗動脈粥樣硬化

       低密度脂蛋白的氧化修飾是 動脈粥樣硬化（AS） 發(fā)生的一個重要原因。研究表明，丹參水溶性成分丹酚酸A可有效地抑制 Cu2+誘導的人血清低密度脂蛋白的氧化。丹參多酚酸鹽可以通過抑制炎癥過程，如調(diào)控調(diào)節(jié)性T 細胞（Tregs) 和細胞因子水平來緩解高脂肪飲食加維生素 D3注射誘導的AS 。此外，體內(nèi)外實驗研究丹參酚酸A 對AS 的作用機制，結(jié)果表明丹參酚 酸 A 在AS中的保護作用機制與抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)以及改善內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。丹參酮 IIA可 通過糾正內(nèi)皮功能障礙、抑制平滑肌細胞的增殖和遷移、抑制炎癥、減少細胞生成的泡沫細胞、抑制血小板聚集、促進中性粒細胞的炎癥分解等多種機制來抑制AS 的發(fā)展。隱丹參酮可通過抑制植物血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1( LOX-1) 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9( MMP-9) 的表達，以及抑制活性氧生成和激活 NF-κB，從而顯著減弱 AS 斑塊的形成以及增強 ApoE 基因敲除( Apo E -/ -) 小鼠的斑塊穩(wěn)定性。丹酚酸 B 可以通過活化核因子 E2 相關(guān)因子( Nrf2) ，增加血紅素加氧酶-1( HO-1) 的表達，從而抑制血管細胞的增殖、遷移和炎癥，進而發(fā)揮抗 AS 的作用。

       高脂血癥是AS 和相關(guān)心血管疾病的一個危險因素。動物實驗研究表明，丹參提取物制劑丹紅注射液具有明顯的調(diào)血脂作用，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。通過高脂飲食建立高脂血癥小鼠模型，研究丹參甲醇提取物的調(diào)血脂機制，發(fā) 現(xiàn)丹參甲醇提取物主要通過抑制血清三酰甘油水平升高，改善高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的高脂血癥。此外，通過體內(nèi)實驗評估丹參酮 IIA對高脂血癥大鼠肝 臟脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)和潛在的分子機制，發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA 可 減 輕高脂血癥大鼠 肝 臟中的脂質(zhì)沉積，并能夠調(diào)節(jié) microR -33a和甾醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白-2/Kexin 樣前轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9 ( SREBP-2/Pcsk9 ) 信號通路蛋白的表達 。

       2、抗心肌纖維化

       血管緊張素 II（Ang II）是心肌纖維化形成過程中的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)丹參酮 IIA 可通過抑制細胞內(nèi)活性氧生成、降低 NADPH 氧化酶的活性及亞基 p47 的表達，從而削弱 Ang II 誘導的心臟成纖維細胞膠原蛋白 I 表達和合成增加。TGF- β 以及微小 RNA( miR-) 29b 在心肌纖維化及心臟成纖維細胞的功能調(diào)節(jié)中起到重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，中高劑量的丹參酮 IIA 可以通過上調(diào)由TGF-β-Smad3 信號通路介導的 miR-29b 的表達來抑制梗死后心肌纖維化并且可以改善急性心肌梗死大鼠左心室功能受損。丹參酮 IV 預(yù)處理心臟成纖維細胞，可以通過減弱胰島素樣生長因子-1( IGF-1) 誘導的磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶( pERK) 和磷酸化蛋白激酶 B( pAkt) ，來減弱 IGF-1 誘導的心肌纖維化。此外，丹酚酸 A 可以抑制乳鼠心臟成纖維細胞遷移，阻斷成纖維細胞轉(zhuǎn)化，抑制細胞間黏附分子( ICAM) 、IL -6、可溶性血管細胞黏附分子 -1( sVCAM-1) 的分泌，以及抑制由 MMP -9CD 誘導的膠原分泌，表明丹酚酸 A 是一種新型的 MMP-9 抑制劑，具有潛在的心臟保護作用，在高血壓性心肌纖維化中起抑制作用。

       3、抑制心肌肥厚

       心肌肥厚是心肌缺血、心律失常和心源性猝死的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮 IIA 可通過上調(diào) Bcl-2 和下調(diào) Bax 和 p53 的表達來抑制左室肥厚的發(fā)展。通過 SHR研究丹參酮 IIA 對心肌肥大的保護作用發(fā)現(xiàn)，丹參酮 IIA 可以抑制 Cys-C/Wnt 通路， 降低 Cys -C/Wnt 信號通路相關(guān)蛋白起到心臟保護作用。丹酚酸 B 作用血管緊張素 II( AngII) 誘導的乳鼠心肌細胞肥大，可發(fā)現(xiàn)心房利鈉因子( ANF) 與腦利鈉( BNP) mRNA 的表達減少、細胞表面積減少，表明丹酚酸 B 是一種有效的 PARP-1 抑制劑，可以通過抑制 PARP-1 來保護心肌細胞免受 Ang II 誘導的心肌肥大。采用高脂飲食喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素腹腔注射建立 2 型糖尿病( T2DM) 小鼠模型并研究丹酚酸 B 對該模型小鼠心肌肥厚的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹酚酸 B 能夠明顯縮小 T2DM 小鼠心肌細胞的橫截面面積，降低心臟重量 /脛骨長度比值，上調(diào)過氧化物酶受體增殖物激活受體( PPARα) 的水平， 改善 T2DM 小鼠的心肌肥厚。此外，研究丹參素對異丙腎上腺素誘導的心肌肥厚大鼠模型的作用后發(fā)現(xiàn)，丹參素可以顯著減小心臟重量指數(shù)和左心室重量指數(shù)， 并呈劑量依賴性地降低血清中 MDA含量，增加 SOD 含量，丹參素的抗氧化作用以及逆轉(zhuǎn)下調(diào)的間隙連接蛋白 43( CX43) 可有效改善心肌肥厚大鼠模型的心功能，起到心肌保護作用。

       4、抗心肌缺血

       心肌保護作用細胞實驗證明，以丹參 酮 IIA為主的丹參提取物具有一定的雌激素樣作用，可通過雌激素受體介導激活蛋白激酶 B ( Akt) 并抑制Leu27IG F-II 誘導的心肌細胞中胰島素樣生長因子II ( IGF-II ) 受體信號激活的細胞凋亡作用，表明該提 取物可作為潛在的 雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM )用于預(yù)防心肌細胞凋亡和心血管疾病的治療，而不會增加患乳腺癌的風險。此外動物實驗發(fā)現(xiàn)，丹 酚 酸 A可以通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激 酶 1/2（ERK1 /2 ) 和抑制Jun 激 酶（JNK ) 在心肌缺血再灌 注OR 期間發(fā)揮抗細胞凋亡作用。

       體內(nèi)外實驗研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA 可以顯著降低心肌梗塞面積占危險區(qū)面積的百分比 ( AN/AAR比值) 、降低血清肌酸激酶同工酶( CK-MB) 、乳酸脫氫酶( LDH) 、線粒體 MDA 和過氧化氫( H2O2 ) 水平，同時提高 SOD、琥珀酸脫氫酶 ( SDH) 活性，通過激活 PI3K/AKT 進而激活mTOR通路，從而緩解 MIRI。通過研究持續(xù)缺血后延長再灌注之前應(yīng)用丹參酮 IIA處理是否可以有效減弱 MIRI，研究發(fā)現(xiàn)再灌注前靜脈注射丹參酮 IIA可使大鼠心肌梗死面積減少，磷酸化 Akt 和磷酸內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶( eNOS) 水平降低，線粒體通透性轉(zhuǎn)換( MPT) 減弱，這種保護作用可以被 PI3K 的抑制劑 LY294402 所消除， 表明丹參酮 IIA 可以通過 PI3K / Akt途徑保護心肌免受 MIRI。丹酚酸 B 可以逆上調(diào) MIRI 心肌細胞中 miR-30a 的表達并且可通過 PI3K/AKT 通路減輕 MIRI 誘導的心肌自噬。用異丙醇誘導建立急性心肌缺血大鼠模型，異丙醇使糖酵解增加、心肌損傷明顯，復(fù)方丹參滴丸干預(yù)后使心臟組織主要能量產(chǎn)生模式轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅岽x，從而增加能量產(chǎn)生以緩解心肌缺血。此外，復(fù)方丹參滴丸可通過調(diào)節(jié)心肌酶， 減少梗死面積， 增強清除自由基的能力等保護心肌細胞免受 MIRI，并可以通過激活 AKT-eNOS 信號通路抑制大鼠心肌細胞凋亡。

       丹參酮類化合物作為丹參中的代表性成分，具有保護血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)、抗炎、抗感染等多種藥理作用，臨床常用于心腦血管疾病、癌癥、糖尿病、肝病等的治療 。近年來，國內(nèi)外有更多的研究關(guān)注丹參酮類化合物的藥理作用、作用機制等，但丹參酮類化合物種類多樣，各成分的作用靶點及作用機制不盡相同，仍需進一步探索與求證。在"回歸大自然"的健康理念潮流中，丹參作為典型的天然藥材，具有廣闊的開發(fā)前景。

       參考資料：

       [1]王靜,董振華,蘆波,符德玉.丹參活性成分及制劑在心血管病中的研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥,2019,30(06):1453-1456.

       [2]孫寧遠,朱雪林,陳君.丹參化學成分抗纖維化藥理作用及機制研究進展[J].中國實驗方劑學雜志,2020,26(22):201-208.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學食品科學與工程學院，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。