金筆獎 | 百億脫發(fā)市場，誰將成為下一個新星？

       如今，脫發(fā)愈發(fā)引起人們的注意，甚至成了聊天中自黑或者調(diào)侃的點。據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布數(shù)據(jù)，我國已經(jīng)有超過2.5億人飽受脫發(fā)的困擾，平均每6人中就有1人脫發(fā)，大批90后也已經(jīng)加入到脫發(fā)的陣營中來。

       根據(jù)脫發(fā)原因的不同，脫發(fā)可以分為以下幾種類型：1）**性脫發(fā)：在**壓力作用下，頭皮組織肌肉層收縮引起充血,血流量不暢,并使為毛囊輸送養(yǎng)分的毛細血管收縮，造成局部血液循環(huán)障礙，由此造成頭發(fā)生態(tài)改變和營養(yǎng)不良。2）雄激素性脫發(fā)（AGA）：也稱早禿，俗稱"謝頂"，發(fā)生原因與遺傳和雄性激素有關(guān)，以前額及頭頂部漸進性脫發(fā)為特征，多見于從事腦力勞動的男性，常在20-30歲左右開始出現(xiàn)脫發(fā)。3)遺傳性脫發(fā)：此類型臨床上較少見，可分為全身性與局部性，患者出生時全身或局部（如頭皮、眉部）無毛發(fā)，或者出生時毛發(fā)正常，6個月以后開始脫毛。4）脂溢性脫發(fā)：因皮脂溢出過多引起的脫發(fā)，多發(fā)生于皮脂腺分泌旺盛的青壯年。5)斑禿（AA）：俗稱"鬼剃頭"，是一種驟然發(fā)生的局限性斑片狀的脫發(fā)性毛發(fā)病，可以分為普禿（全身所有毛發(fā)均脫落）和全禿（整個頭皮毛發(fā)全部脫落）。6）物理性脫發(fā)：包括機械性脫發(fā)、灼傷脫發(fā)和**損傷脫發(fā)等。7）化學性脫發(fā)：化學藥物如抗癌藥或燙發(fā)劑、潔發(fā)劑、染發(fā)劑等美發(fā)化妝品引起的脫發(fā)。8）營養(yǎng)性脫發(fā)：蛋白質(zhì)缺乏、缺鐵、缺鋅、節(jié)食等引起的脫發(fā)。9）女性產(chǎn)后脫發(fā)：體內(nèi)激素變化引起脫發(fā)，一般產(chǎn)后6個月左右就會恢復。其中，雄激素源性脫發(fā)最為常見。

       在這個看臉的消費市場，由脫發(fā)衍生的養(yǎng)發(fā)、植發(fā)、假發(fā)等行業(yè)在國內(nèi)可以說是風生水起。不僅在網(wǎng)絡、電商平臺，還是在現(xiàn)實生活，關(guān)于養(yǎng)發(fā)生發(fā)的宣傳可以說是無處不在，有數(shù)據(jù)現(xiàn)顯示，在即將結(jié)束的2020年，我國養(yǎng)發(fā)行業(yè)市場規(guī)模有望突破400億元大關(guān)。對于已經(jīng)明顯禿了的群體，假發(fā)和植發(fā)可以說是不錯的選擇，有數(shù)據(jù)顯示2020年我國假發(fā)產(chǎn)業(yè)年銷售額已經(jīng)達到600億元，而我國植發(fā)行業(yè)的的市場規(guī)模也已從2016年的57億元增長到2019年163億元，預計2020年植發(fā)的市場規(guī)模也有望突破200億元。然而，養(yǎng)發(fā)、植發(fā)和假發(fā)這些并不能從根本上解決脫發(fā)問題。

       目前，國內(nèi)真正治療脫發(fā)的藥物非常有限，僅米諾地爾和非那雄胺，但已有企業(yè)開始研發(fā)新的治療藥物。

       雄激素性脫發(fā)（AGA）

       雄激素性脫發(fā)（AGA）占脫發(fā)人群的90%以上，是因體內(nèi)雄激素在5α-還原酶下的自然代謝產(chǎn)物二氫睪酮（DHT）過多而造成。DHT可以促進毛發(fā)生產(chǎn)，但是成年后體內(nèi)過多的DHT會導致青春痘、粉刺、前列腺肥大和雄性激素脫發(fā)等問題。而DHT導致AGA是因為局部高濃度的DHT與頭皮毛囊中的雄激素受體結(jié)合，導致毛發(fā)周期縮短和頭皮毛囊逐漸小型化，最終使變薄的毛囊無法產(chǎn)生新的頭發(fā)。需要注意的是，AGA并不是男性的專利，也可以發(fā)生在女性身上，只是在男性中更為常見。

       目前，批準治療AGA藥物有米諾地爾和非那雄胺，其中米諾地爾原為降壓藥，后在臨床中發(fā)現(xiàn)局部長期使用可以刺激AGA和AA患者的毛發(fā)生長，其主要通過增加毛囊血供、刺激毛囊細胞增生、局部抗雄激素作用等多維度作用機制發(fā)揮作用，目前獲批治療脫發(fā)的米諾地爾劑型有酊劑、擦劑、噴霧劑和溶液劑。非那雄胺是II型5α-還原酶抑制劑，最初被開發(fā)用于治療前列腺增生，后發(fā)現(xiàn)可以促進禿頭部位頭發(fā)生長，隨后推出了治療脫發(fā)的非那雄胺片，規(guī)格為1mg，而治療前列腺增生時非那雄胺的規(guī)格為5mg。

       據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，目前國內(nèi)除了原研默沙東的非那雄胺，國內(nèi)天方藥業(yè)、揚子江藥業(yè)、上?，F(xiàn)代制藥、仙琚制藥和北京韓美均已取得了非那雄胺片的仿制藥生產(chǎn)批件。在淘寶阿里健康上搜素發(fā)現(xiàn)，默沙東非那雄胺一盒（28片）的價格在160元左右，而國產(chǎn)的非那雄胺一盒（28片）的價格在60元左右，價格差異還是比較大的。此外，需要注意的是，非那雄胺需要連續(xù)服用1年以上才有效，而且用于孕婦可引起男性胎兒外生殖器發(fā)育畸形和性副作用（如性欲減退、勃起功能障礙及射精障礙）。

       目前，DHT和雄激素受體（AR）被認為是導致AGA的關(guān)鍵機制，也是該領(lǐng)域治療藥物研究的熱門靶點。目前，該領(lǐng)域進展較快的是意大利Cassiopea公司開發(fā)clascoterone，該藥被認為是一種雄激素受體拮抗劑，不同濃度和劑型被開發(fā)用于不同的適應癥，其中1% Clascoterone 乳膏已被FDA批準用于治療12歲以上的痤瘡患者，而7.5% Clascoterone 溶液被開發(fā)用于治療脫發(fā)，據(jù)悉今年第一季度在男性中啟動III期臨床研究，今年第4季度在女性中啟動II期臨床研究。

       此外，我國開拓藥業(yè)的福瑞他恩也被開發(fā)用于治療AGA，目前處于II期臨床階段。該藥也是一種AR拮抗劑，已完成的 I 期和 Ib 期臨床試驗結(jié)果顯示，福瑞他恩酊的單劑量及多劑量對中國健康受試者具有良好的安全性及耐受性，沒有表現(xiàn)出不良的性副作用。據(jù)開拓藥業(yè)招股書，福瑞他恩酊有潛力吸引比現(xiàn)有治療方案更多的患有雄激素性脫發(fā)的男性，有望改變雄激素性脫發(fā)藥物的市場格局。

       斑禿（AA）

       斑禿（AA）是發(fā)病率約為2%，據(jù)統(tǒng)計全球范圍內(nèi)大約有1.47億AA患者，而中國大約有400萬患者。該病約一半的患者可以自愈，但緩解后又復發(fā)的患者容易進展為中重度AA，甚至普禿，治療難度更大。目前，AA的發(fā)病原因及機制尚不完全清楚，主要認為與遺傳易感性、自身免疫、環(huán)境因素及**心理因素有關(guān)，到目前為止該領(lǐng)域還沒有任何治療藥物獲批。

       JAK抑制劑被認為是治療AA的熱門候選藥物之一，該類藥物主要被開發(fā)用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、強制性脊柱炎、特應性皮炎等自身免疫性疾病，其被開發(fā)用于治療AA是還是因為一名患有合并斑塊狀銀屑病和普禿的25歲男性患者，在每天口服15 mg 托法替布的8個月后，觀察到身體所有部位毛發(fā)都再生長。

       目前，全球已有多款JAK抑制劑被開發(fā)用于治療AA，其中輝瑞的JAK3抑制劑PF-06651600、禮來/Incyte的JAK1/2抑制劑baricitinib和Concert Pharmaceuticals公司的JAK1/2抑制劑CTP-543已先后被FDA授予治療AA的突破性療法資格認定，而且CTP-543還被FDA授予治療斑禿的快速通道資格。

       PF-06651600（Ritlecitinib）是輝瑞開發(fā)的一款JAK3/TEC 抑制劑，能夠抑制 IL-15 和 CD-8 細胞因子的信號傳導（這兩款細胞因子是驅(qū)動免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細胞的重要因素），其在治療AA患者的 2 期臨床試驗中展現(xiàn)出可喜的療效，目前處于治療中重度AA的三期臨床階段。此外，輝瑞的另外一款TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841（Brepocitinib）也在治療中重度AA的臨床2期試驗中達到促進頭發(fā)再生這一主要有效性終點。

       Baricitinib是一款每日一次的口服JAK抑制劑，已被FDA的批準用于治療對TNF抑制劑療法反應不足的中重度活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎患者，其治療AA的2/3期臨床研究BRAVE-AA1結(jié)果積極，且沒有新的安全新問題，目前正在進行該2/3期臨床研究的3期試驗部分和一項附加的3期試驗。

       CTP-543是氘代魯索替尼（ruxolitinib ）類似物，具有不同的藥代動力學特征，其在中重度AA患者中開展的隨機雙盲，含安慰劑對照的2期研究數(shù)據(jù)顯示：2種高劑量CTP-543（12mg和8mg）治療組與安慰劑組相比，達到了主要療效終點：治療第24周，有顯著更高比例的患者脫發(fā)嚴重度工具（SALT）評分相對基線降低≥50%（分別為58%、47%、9%；p值均＜0.001）。此外，在治療第24周，12mg組和8mg組與安慰劑組相比有顯著更高比例（分別為42%、26%、7%）的患者達到SALT總評分≤20（與安慰劑相比：分別p＜0.001，p＜0.05）。目前，該藥已經(jīng)啟動首個3期臨床試驗THRIVE-AA1，評估其治療中度至重度斑禿成人患者的療效和安全性。

       此外，去年7月，Aclaris公司公布類其口服型JAK1/3抑制劑ATI-501治療AA的2期臨床試驗結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：在幾種毛發(fā)生長測量中，相比于安慰劑，用ATI-501治療的受試者取得了統(tǒng)計學上顯著的改善。

       而且，我國自主研發(fā)的JAK抑制劑如澤璟制藥的杰克替尼片和鹽酸杰克替尼乳膏以及恒瑞醫(yī)藥的SHR0302也已被批準開展治療AA臨床試驗。照目前總體進度來看，JAK抑制劑無疑有望率先在AA領(lǐng)域大顯身手。

       除了JAK抑制劑，Arena的S1P1受體激動劑Etrasimod、Bioniz Therapeutics的選擇性細胞因子IL-2，IL-9，IL-15抑制劑BNZ-1也被開發(fā)用于治療AA。其中，BNZ-1正在進行靜脈注射用藥3個月用于中重度AA成年患者的II期試驗，該藥雖然為注射用藥增加了用藥難度和依從性，但其療程相對于JAK抑制劑縮短。

       根據(jù)上述在研藥品的研究進度，預計很快將有新的治療脫發(fā)藥物問世。而脫發(fā)市場對于JAK抑制劑來說不僅是新的探索領(lǐng)域，還有可能是其與同類產(chǎn)品拉開距離的起點。期待該領(lǐng)域早日有新的、有效治療藥物獲批問世，解決脫發(fā)患者的頭等大事。

       參考資料:

       [1] https://med.sina.com/article_detail_103_2_82189.html

       [2] https://new.qq.com/omn/20200803/20200803A0LJD200.html?pc

       [3] https://www.sohu.com/a/429615048_120707383

       [4] https://zhuanlan.zhihu.com/p/281161600