BMS liso-cel的MAA被EMA受理，CAR-T市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈

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作者：Dopine 來(lái)源：CPhI制藥在線

2020-07-21

近日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布?xì)W洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)受理lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）的營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)（MAA）。

EMA

近日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布?xì)W洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)受理lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）的營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)（MAA）。

liso-cel是Juno（2018年被新基收購(gòu)，2019年新基又被BMS收購(gòu)）研發(fā)的一種針對(duì)CD19抗原、以4-1BB為共刺激區(qū)的CAR-T細(xì)胞療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細(xì)胞具有精確的1:1比例，此次liso-cel在歐洲申報(bào)的適應(yīng)癥是先前至少接受過(guò)兩次療法的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤（FL3B）。

liso-cel的MAA是基于在三線或多線R / R大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者中開(kāi)展的最大規(guī)模臨床試驗(yàn)TRANSCEND NHL 001的結(jié)果，以及來(lái)自TRANSCEND WORLD研究的額外數(shù)據(jù)。

TRANSCEND NHL 001旨在評(píng)估liso-cel的安全性和療效，共入組了269例R/R LBCL（包括DLBCL）患者。數(shù)據(jù)顯示：在療效可評(píng)估（n=256）患者中，liso-cel治療的總緩解率（ORR）為73%，完全緩解率（CR）為53%。中位隨訪12個(gè)月，中位DOR尚未達(dá)到（95%CI:8.6-NR），中位PFS為6.8個(gè)月（95%CI:3.3-14.1），中位OS為21.1個(gè)月。在病情獲得完全緩解的患者中，中位PFS和OS尚未達(dá)到，在12個(gè)月時(shí)，有65.1%的患者病情沒(méi)有進(jìn)展、有85.5%的患者存活。

安全性方面，在所有患者中，有79%（213/269）的患者發(fā)生3級(jí)以上不良事件（TEAE），如中性粒細(xì)胞減少（60%，161/269）、貧血（38%，101/269）和血小板減少（27%，72/269）。此外，42%（113/269）的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），30%（80/269）的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)**（NT）事件，不過(guò)3級(jí)以上CRS和NT發(fā)生率均很低，且大多數(shù)CRS和NT是可逆的。

TRANSCEND WORLD是一項(xiàng)在歐洲和日本進(jìn)行的單臂、多隊(duì)列、多中心2期研究，旨在確定liso-cel在侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的療效和安全性。主要結(jié)局指標(biāo)是總體緩解率（ORR），次要結(jié)局指標(biāo)包括安全性，完全緩解率，無(wú)事件生存，無(wú)進(jìn)展生存，總體生存，緩解持續(xù)時(shí)間，藥代動(dòng)力學(xué)和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

除了布局歐洲市場(chǎng)，BMS已分別于2019年12月和2020年6月在美國(guó)和日本遞交了liso-cel的上市申請(qǐng)。而且，此前l(fā)iso-cel被FDA授予突破性藥物資格（BTD），被EMA授予優(yōu)先藥物資格（PRIME）和加速審評(píng)資格，在日本被授予liso-cel在日本被授予治療侵襲性B-NHL的孤兒藥資格。有分析師表示，如果獲得批準(zhǔn)，liso-cel有望每年創(chuàng)造約10億美元的收入。

目前，F(xiàn)DA和EMA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款CAR-T細(xì)胞療法，即諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta，其中前者被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治 B 細(xì)胞急性淋巴性白血病 (B-ALL) 25 歲以下患者和 DLBCL 成人患者二線或以上治療，后者被批準(zhǔn)用于兩種非霍奇金淋巴瘤 NHL，包括 DLBCL 和較為罕見(jiàn)的原發(fā)性縱隔大 B 細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者二線或以上治療。

此外，吉利德的另一款CAR-T細(xì)胞療法KTE-X19也于2019年12月在美國(guó)申請(qǐng)上市，該藥也是一種自體、抗CD19、CAR-T細(xì)胞療法，曾被FDA和EMA分別授予BTD和PRIME，申報(bào)的適應(yīng)癥是R/R套細(xì)胞淋巴瘤（r/r MCL），預(yù)計(jì)未來(lái)有望成為首款治療MCL的CAR-T療法。

然而遺憾的是，今年2月份FDA將liso-cel的BLA審查周期延長(zhǎng)3個(gè)月，使其PDUFA日期推遲至2020年11月16日，這使得KTE-X19有望超越liso-cel率先獲得FDA批準(zhǔn)，成為FDA批準(zhǔn)的第三款CAR-T產(chǎn)品。此外，值得一提的是，在歐洲市場(chǎng)，liso-cel還是落后于KTE-X19，今年2月份EMA就受理了KTE-X19的MAA。

在日本，僅有一款商業(yè)化的CAR-T產(chǎn)品，即諾華的Kymriah。該藥于2019年3月被日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)用于治療CD19陽(yáng)性復(fù)發(fā)或難治性（r/r）B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和CD19陽(yáng)性r/r彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），而且該藥已被日本納入醫(yī)保。此外，今年3月份，第一三共向MHLW提交了其 CAR-T 細(xì)胞療法Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel，Yescarta）的新藥上市申請(qǐng)（NDA），適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和相關(guān)淋巴瘤。一切順利的話，liso-cel有望成為第三款在日本獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法。

在國(guó)內(nèi)，目前還沒(méi)有任何一款CAR-T產(chǎn)品獲批，不過(guò)復(fù)星醫(yī)藥的益基利侖賽和藥明巨諾的瑞基侖賽（研發(fā)代號(hào)：JWCAR029）已先后在國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)。其中益基利侖賽是復(fù)星醫(yī)藥從Kite制藥引進(jìn)的一款CAR-T產(chǎn)品，即Yescarta。瑞基侖賽是在美國(guó)巨諾公司JCAR017的基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。

除了上述提到的CAR-T產(chǎn)品，BMS/Bluebird在今年3月份向FDA遞交了靶向BCMA的CAR-T療法idecabtagene vicleucel的BLA，用于治療至少經(jīng)過(guò)3種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者，但今年5月份FDA拒絕受理BLA。不過(guò)，idecabtagene vicleucel的MAA已于今年5月被EMA受理。順利的話，idecabtagene vicleucel有望成為全球獲批的首款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞免疫療法。

目前，已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品中，諾華Yescarta的市場(chǎng)表現(xiàn)較好，其2019年銷售額為4.56億美元，而Kymriah2019年銷售額為2.78億美元。預(yù)計(jì)未來(lái)隨著新CAR-T產(chǎn)品的獲批上市，CAR-T市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將更加激烈。

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