HER2+乳腺癌引進(jìn)新藥「來那替尼片」國內(nèi)即將獲批

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2020-04-26

近日，北?？党梢M(jìn)新藥來那替尼（Neratinib，商品名：Nerlynx）的上市申請(qǐng)（受理號(hào)：JXHS1800039）已經(jīng)變更為"在審批"，預(yù)計(jì)下月獲批上市。

近日，北?？党梢M(jìn)新藥來那替尼（Neratinib，商品名：Nerlynx）的上市申請(qǐng)（受理號(hào)：JXHS1800039）已經(jīng)變更為"在審批"，預(yù)計(jì)下月獲批上市。來那替尼是全球首個(gè)獲批的用于HER-2陽性早期乳腺癌患者延長(zhǎng)輔助治療的藥物，適應(yīng)于既往接受過含有曲妥珠單抗藥物治療的成年患者，以降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

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（資料來源：NMPA）

來那替尼對(duì)早、晚期HER-2陽性乳腺癌輔助治療有效

來那替尼是目前HER-2藥物中靶點(diǎn)最為廣泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，作用于HER1/HER2/HER4等靶點(diǎn)。該藥由Puma公司研發(fā)，于2017年7月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2018年2月，北?？党膳cPuma簽署了來那替尼在中國大陸、中國臺(tái)灣、中國香港和中國澳門進(jìn)行開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可協(xié)議。北海康成于2018年9月提交來那替尼的上市申請(qǐng)。

上市申請(qǐng)

（資料來源：CDE）

對(duì)于HER-2陽性早期乳腺癌患者而言，在術(shù)后強(qiáng)化輔助治療方面，ExteNET研究結(jié)果顯示來那替尼顯著降低HER2陽性早期乳腺癌患者的IDFS事件風(fēng)險(xiǎn)。

此外，在2019ASCO上公布的NALA研究結(jié)果為晚期HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來了福音。NALA研究是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床研究，共入組了621例曾接受抗HER2治療的IV期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，中國入組患者病例數(shù)全球最多，共129例，所有患者按1:1隨機(jī)分組后分別接受來那替尼聯(lián)合卡培他濱（N+C）和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（L+C）治療。研究的共同主要終點(diǎn)為中心評(píng)估的PFS和OS，次要終點(diǎn)為當(dāng)?shù)卦u(píng)估的PFS、ORR、臨床受益率（CBR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的干預(yù)、安全性等。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總?cè)巳簛砟翘婺峤M疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)較拉帕替尼組降低了24%（HR=0.76,p=0.006），PFS取得了2.2個(gè)月的絕對(duì)獲益（HR=0.76;p=0.0059）。此外，ORR（33%vs27%）；CBR（45%vs36%）；DoR（8.5vs5.6個(gè)月）均有改善，CNS轉(zhuǎn)移的干預(yù)有所減少（22.8%vs29.2%,p=0.043）。

通過對(duì)試驗(yàn)中治療人群的應(yīng)答率進(jìn)行分析可看出，基于來那替尼在中國人群中更持久的抗腫瘤活性，中國亞組與總?cè)巳韩@益一致，部分獲益甚至更顯著，通過進(jìn)一步分析得知，中國患者既往接受帕妥珠單抗、T-DM1藥物治療比例較總體人群低，因此從后續(xù)來那替尼治療中獲益較總?cè)巳焊鼮槊黠@。

臨床試驗(yàn)

從中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦轉(zhuǎn)移來看，對(duì)于基線無腦轉(zhuǎn)移的患者，來那替尼組可以有效預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率；對(duì)于基線無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，來那替尼組能較好的治療腦轉(zhuǎn)移，降低腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展率。

臨床試驗(yàn)

HER-2陽性乳腺癌治療藥物

根據(jù)GLOBOCAN2018統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球乳腺癌新發(fā)患者人數(shù)為208.9萬人，為發(fā)病率第二的癌種，僅次于肺癌，在女性人群中，乳腺癌的發(fā)病率則位列第一。根據(jù)國家癌癥中心2019年發(fā)布的最新報(bào)告，2015年中國乳腺癌新發(fā)患者數(shù)為30.4萬人，占全國所有癌癥新發(fā)病例的7.81%，發(fā)病率在總?cè)丝谥形涣械谖?，女性人口中位列第一?/p>

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）是受體酪氨酸激酶HER家族中的一員，該家族還包括EGFR（HER1）、HER3、HER4。HER-2受體嵌在細(xì)胞膜上，與人類表皮生長(zhǎng)因子EGF有高度專一性。當(dāng)EGF與HER-2結(jié)合后，會(huì)造成HER-2的雙聚體化，進(jìn)而引發(fā)自體磷酸化而傳遞細(xì)胞內(nèi)訊息傳遞，最后維持正常的細(xì)胞生長(zhǎng)與分裂。

大約有20-30%的乳腺癌會(huì)有HER-2過度表現(xiàn)的現(xiàn)象。當(dāng)HER-2過度表現(xiàn)，細(xì)胞會(huì)因過度刺激而造成不正常的快速生長(zhǎng)，最終造成癌癥發(fā)生。目前，治療HER-2陽性乳腺癌的藥物主要分為3大類，分別是單抗、TKI小分子和偶聯(lián)物。

全球已上市靶向HER-2乳腺癌治療藥物