4月23日基石藥業(yè)官網(wǎng)宣布國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已受理avapritinib的新藥申請(qǐng)（NDA），申報(bào)的適應(yīng)癥是攜帶血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性成人胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），和四線治療不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性成人GIST。
胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）屬于少見的間葉組織腫瘤，發(fā)病率為 1～1.5/10 萬，占所有胃腸道惡性腫瘤的 0.1％～3％。該病可發(fā)生于消化道的任何部位，以胃和小腸最為常見，其分子機(jī)制是編碼酪氨酸激酶受體蛋白基因 KIT（CD117） 或血小板源性生長(zhǎng)因子受體 α（PDGFRA） 基因激活突變所致。據(jù)統(tǒng)計(jì)，85％ 以上的 GIST 屬于 KIT 基因突變激活，無 KIT 突變者 80％ 有 PDGFRA 基因突變。
GIST對(duì)于放、化療不敏感，外科手術(shù)切除是首選的治療方法。而對(duì)于不可切除、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的GIST，國(guó)內(nèi)、外臨床實(shí)踐指南及專家共識(shí)都一致極推薦采用分子靶向藥物--酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），包括伊馬替尼、舒尼替尼以及瑞戈非尼分別作為一線、二線和三線標(biāo)準(zhǔn)治療。但是對(duì)于三線治療失敗GIST患者，目前尚無安全有效的后線治療藥物或方案。
除了上述藥物，今年初FDA批準(zhǔn)avapritinib用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者。avapritinib是Blueprint Medicines開發(fā)的一款強(qiáng)效、高選擇性KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑。2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達(dá)成獨(dú)家合作及授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)avapritinib、BLU-554及BLU-667的單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)大陸及中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。
已被FDA批準(zhǔn)的GIST治療藥物
值得一提的是，PDGFRA外顯子18突變很特別，它因改變PDGFRA蛋白的形狀，導(dǎo)致伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼無法與其結(jié)合發(fā)揮治療作用，這也意味Avapritinib是目前美國(guó)首 個(gè)且唯一一個(gè)針對(duì)PDGFRA外顯子18突變治療的精準(zhǔn)靶向藥。
已公布的NAVIGATOR研究顯示，avapritinib在PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的晚期GIST患者中，總緩解率（ORR）達(dá) 86%，四線治療的GIST患者中，ORR達(dá)22%。更令人欣慰的是，石藥業(yè)開展的中國(guó)I/II期橋接研究的初步數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)GIST晚期患者的安全性及藥代動(dòng)力學(xué)特征數(shù)據(jù)均與NAVIGATOR全球研究數(shù)據(jù)一致，耐受性良好。
值得一提的是，avapritinib是基石藥業(yè)在我國(guó)內(nèi)地報(bào)產(chǎn)的首 個(gè)藥物。而且今年3月份基石藥業(yè)已向中國(guó)臺(tái)灣衛(wèi)生福利部食品藥物管理署（TFDA）提交了Avapritinib治療攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者的上市申請(qǐng)。
據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，目前國(guó)內(nèi)獲批治療GIST的藥物僅有伊馬替尼和舒尼替尼，瑞戈非尼雖然也已在國(guó)內(nèi)獲批，但批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。此次avapritinib在內(nèi)地報(bào)產(chǎn)，意味著其未來有望解決國(guó)內(nèi)攜帶PDGFRA外顯子18突變和四線治療后耐的GIST患者后無藥可用的局面。
此外，在GIST領(lǐng)域還有一款藥物非常值得關(guān)注，即Deciphera Pharmaceuticals公司研發(fā)的Ripretinib。其關(guān)鍵臨床3期研究INVICTUS的數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，ripretinib可以將既往接受過許多治療的晚期GIST患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低85%。
據(jù)悉目前FDA已正式受理Ripretinib用于治療既往接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療的晚期GIST患者的上市申請(qǐng)。目前該藥在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利已獨(dú)家授權(quán)給了再鼎醫(yī)藥，但其在國(guó)內(nèi)進(jìn)展較avapritinib慢，處于臨床試驗(yàn)階段。
參考資料：
[1]基石藥業(yè)官網(wǎng)
[2]FDA官網(wǎng)
[3]insight數(shù)據(jù)庫(kù)
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