4月7日，諾和諾德司美魯肽注射液的上市申請(qǐng)被CDE受理，這意味著國(guó)內(nèi)糖尿病患者有望再添新選擇，GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈。
司美魯肽（semaglutide，又叫索馬魯肽）是一種新型GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥，頭對(duì)頭的SUSTAIN臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，司美魯肽在降糖和減重方面均顯著優(yōu)于度拉魯肽、西格列汀、甘精胰島素或緩釋艾塞那肽，且具有心血管獲益，被認(rèn)為是最好的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物。目前其注射劑于2017年12月被FDA批準(zhǔn)用于需要飲食控制和運(yùn)動(dòng)的2型糖尿病患者，片劑于2019年9月被FDA批準(zhǔn)。
目前，根據(jù)藥品成分，全球共有8種GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥獲批上市，國(guó)內(nèi)僅有6種（詳見下表）。由于具有特定的多肽結(jié)構(gòu)，該類藥物口服后會(huì)被胃酸降解，一般只能通過皮下注射給藥。不過經(jīng)過不懈地努力，諾和諾德已經(jīng)推出了每日一次的口服版索馬魯肽，而其可以口服是因?yàn)椴捎肗-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)辛酸鈉（SNAC）作為吸收促進(jìn)劑。
根據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短，GLP-1受體激動(dòng)劑可以分為長(zhǎng)效和短效。而其作用時(shí)間的長(zhǎng)短和藥物的結(jié)構(gòu)和劑型有關(guān)，其中艾塞那肽、利西那肽、利拉魯肽和貝那魯肽注射液屬于短效制劑，另外幾款屬于長(zhǎng)效，但發(fā)揮長(zhǎng)效作用的機(jī)制卻不同，其中艾塞那肽微球依賴微球遞送技術(shù)來(lái)延長(zhǎng)半衰期發(fā)揮長(zhǎng)效作用，索馬魯肽通過對(duì)脂肪酸側(cè)鏈進(jìn)行修飾達(dá)到長(zhǎng)效目的，阿必魯肽通過融合白蛋白達(dá)到長(zhǎng)效目的，度拉魯肽通過融合Fc片段達(dá)到長(zhǎng)效目的，而聚乙二醇洛塞那肽通過對(duì)洛塞那肽進(jìn)行改造，將第8位突變?yōu)镈-Ala來(lái)阻斷DPP-IV降解，同時(shí)以賴氨酸為接頭在半胱氨酸位點(diǎn)進(jìn)行PEG化來(lái)達(dá)到長(zhǎng)效目的，是我國(guó)自主研發(fā)的首款國(guó)產(chǎn)長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。
上述GLP-1激動(dòng)劑中，利拉魯肽、度拉魯肽、索馬魯肽和艾塞那肽微球表現(xiàn)較好，其中利拉魯肽和度拉魯肽表現(xiàn)最為亮眼。利拉魯肽憑借先入市和每日一次的優(yōu)勢(shì)，在2018年之前一直領(lǐng)跑GLP-1市場(chǎng)，而且利拉魯肽于2014年被FDA批準(zhǔn)用于減肥，成為唯一一款獲批用于減肥的針劑。不過2019年度拉魯肽憑借長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)，以41.28億美元反超利拉魯肽（219.34億丹麥克朗，約32.88億美元），領(lǐng)跑GLP-1市場(chǎng)。
不過，索馬魯肽作為諾和諾德利拉魯肽的接班產(chǎn)品，雖上市較晚，但銷售額增長(zhǎng)迅速，2019年注射劑和片劑的銷售額總和達(dá)112.87億丹麥克朗。預(yù)計(jì)未來(lái)憑借口服劑型的優(yōu)勢(shì)、優(yōu)異的降糖效果以及其兩種劑型獲批范圍的擴(kuò)大，索馬魯肽也有可能統(tǒng)領(lǐng)GLP-1市場(chǎng)，進(jìn)一步鞏固諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域的霸主地位。
目前，糖尿病是繼心血管疾病和腫瘤之后的全球流行性疾病，已成為成年患者致死致殘的主要原因。有資料顯示，2008年-2018年全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模在400億美元左右，其中，胰島素產(chǎn)品占比在50%左右。但隨著越來(lái)越多新型治療藥物的上市，胰島素的市場(chǎng)份額也逐漸被削弱。而在當(dāng)前眾多獲批的非胰島素類藥物中，GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物可謂是非常有前景的，Evaluate Pharma預(yù)測(cè)2022年GLP-1激動(dòng)劑類藥物的占比有望從2014年17%大幅提升至35%，銷售額將超過140億美元。
作為全球糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家，2017年我國(guó)糖尿病的市場(chǎng)規(guī)模約有512億元，其中DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑銷售額約為18億人民幣，市場(chǎng)份額僅為3.4%，遠(yuǎn)低于這三類產(chǎn)品的全球銷售額（178億美元）。且據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，在2018年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院非胰島素類降糖藥TOP20中，僅利拉魯肽成功入選，排名第八，約占3.3%的市場(chǎng)份額。
在國(guó)內(nèi)共有7款GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥獲批，其中5家進(jìn)口，2家國(guó)產(chǎn)，4款短效，3款長(zhǎng)效。值得一提的是，經(jīng)過談判，利拉魯肽成功續(xù)約2019年醫(yī)保，艾塞那肽注射液和利司那肽注射液成功入圍2019年醫(yī)保，遺憾的是還沒有任何一款長(zhǎng)效制劑進(jìn)入醫(yī)保，不過即使這樣筆者預(yù)計(jì)未來(lái)隨著醫(yī)保放量，GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)份額有望進(jìn)一步提升。
不過，隨著專利的到期，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)開始布局GLP-1仿制藥市場(chǎng)，目前已有企業(yè)提交仿制藥上市申請(qǐng)，詳見下表。尤其是針對(duì)利拉魯肽，正大天晴和上海醫(yī)工院的人體已完成生物等效性試驗(yàn)，九源基因（華東醫(yī)藥）、通化東寶、廣東東陽(yáng)光正處于III期臨床階段。
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