中藥復(fù)方防治阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀

       阿爾茨海默病( Alzheimer's disease，AD)是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，為老年性癡呆癥類型之一。目前國(guó)際公認(rèn)的AD發(fā)病機(jī)制有β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)、Tau 蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)、自由基損傷學(xué)說(shuō)、基因突變學(xué)說(shuō)以及炎癥和免疫異常學(xué)說(shuō)、膽堿能神經(jīng)元假說(shuō)、胰島素假說(shuō)等多種學(xué)說(shuō)。西醫(yī)對(duì)于AD的治療缺乏有效手段，而近年來(lái)，中醫(yī)藥防治AD 的研究引起廣泛關(guān)注，有望為患者帶來(lái)新的希望。

       1、調(diào)控AD 膽堿能系統(tǒng)

       膽堿能系統(tǒng)與人類的大腦學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，AD 患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)細(xì)胞損害嚴(yán)重，患者腦組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶( ChAT) 活性明顯減低，而乙酰膽堿酯酶( AchE) 活性卻顯著增強(qiáng)，因此乙酰膽堿含量明顯降低，最終導(dǎo)致以學(xué)習(xí)記憶減退和認(rèn)知障礙為主的臨床表現(xiàn)，從而產(chǎn)生癡呆癥狀。所以改善膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能已成為防治AD 研究的重要方法之一。相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，逍遙散（由柴胡、當(dāng)歸、白芍、薄荷、茯苓、白術(shù)等中藥組成）能提高氫溴酸東莨膽堿致AD 模型小鼠的ChAT 活性，降低AchE 活力，從而改善AD 模型小鼠的膽堿能功能。金思維(由人參、肉蓯蓉、遠(yuǎn)志、郁金等中藥組成) 可提高東莨膽堿導(dǎo)致AD 模型小鼠皮層和海馬組織Ach 含量，降低皮層和海馬組織AchE 活性，從而改善東莨膽堿導(dǎo)致AD 模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

       2、拮抗AD中β 淀粉樣蛋白及高度磷酸化Tau蛋白

       研究證明，以Aβ 為主要成分的神經(jīng)元斑塊( SP) 和高度磷酸化Tau 蛋白所導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)( NFT) 是AD 的主要病理表現(xiàn)，所以干預(yù)Aβ 的聚集和Tau 蛋白高度磷酸化是防治AD 的主要措施之一。研究發(fā)現(xiàn)，加減益經(jīng)湯可通過減少GSK－3β活性表達(dá)而降低Tau 蛋白相關(guān)位點(diǎn)的磷酸化水平，保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)和功能，預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)展。二至丸(由女貞子、墨旱蓮組成) 能通過延緩Aβ 的生成與神經(jīng)細(xì)胞的氧化損害來(lái)達(dá)到治療AD 作用。扶正祛邪方( 由人參、黃連、川芎組成) 能通過減低Aβ 蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)AD 模型細(xì)胞的活性。

       3、抑制AD中氧化應(yīng)激及清除自由基

       多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在大腦的退化進(jìn)程中，神經(jīng)元細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸容易被氧化而產(chǎn)生大量自由基，引發(fā)大量的過氧化脂質(zhì)( LPO) ，其代謝產(chǎn)物中丙二醛(MDA) **最強(qiáng)，極大地影響細(xì)胞代謝和正常功能，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能凋亡，從而誘發(fā)AD 的形成。但是機(jī)體中存在著許多自由基清除系統(tǒng)，例如超氧化物歧化酶(SOD) 與谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)等拮抗氧化系統(tǒng)。因此拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)已成為防治AD的重要措施之一。

       加味不忘散(由炙遠(yuǎn)志、石菖蒲、人參、茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)、黃連和茯神組成) 能增強(qiáng)chAT 活力降低導(dǎo)致microRNA-30e海馬過表達(dá)引起認(rèn)知功能障礙的SD 大鼠的chAT 活力。六味地黃丸含藥血清可減緩H2O2損傷的PC12細(xì)胞LDH 漏出量及MDA 含量，增強(qiáng)細(xì)胞SOD 活性，提高細(xì)胞抗氧化能力，延緩細(xì)胞氧化損傷。自擬清心益智湯(由生黃芪、炒棗仁、地龍、火麻仁、赤芍、益智仁、當(dāng)歸、桃仁、桂枝和炙甘草組成) 能提高AD 患者SOD的活力，降低MDA 含量，從而改善AD 患者的生活質(zhì)量與認(rèn)知水平。

       4、拮抗AD 神經(jīng)元凋亡

       多項(xiàng)研究證實(shí)，大腦的神經(jīng)細(xì)胞丟失是AD 的主要病理表現(xiàn)之一。AD 的神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制與Aβ 過度表達(dá)、氧化應(yīng)激、半胱天冬酶( Caspase) 激活、細(xì)胞周期中諸多因素調(diào)節(jié)異常及能量代謝障礙密切相關(guān)。Bcl－2基因家族是目前廣泛研究的一類神經(jīng)細(xì)胞減少相關(guān)基因，其調(diào)控和表達(dá)是影響神經(jīng)細(xì)胞凋亡的重要因素之一。因此抑制神經(jīng)元凋亡成為防治AD 研究的重要內(nèi)容。

       補(bǔ)腦扶神方(由竹節(jié)參、天麻、白果組成) 可以明顯抑制Aβ25－35誘導(dǎo)的AD模型大鼠海馬區(qū)腦損傷，并增加尼氏小體數(shù)量，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，達(dá)到保護(hù)腦組織及神經(jīng)元的目的。補(bǔ)腎益智方(由蛇床子、枸杞子、人參、何首烏、牡丹皮和冰片組成) 能修復(fù)海馬神經(jīng)元的損傷及丟失，增強(qiáng)海馬注射Aβ25－35致記憶障礙型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)AD 有一定治療作用。

       5、抗AD 炎癥反應(yīng)

       慢性炎癥過程一直被認(rèn)為是AD 的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)病的重要機(jī)理之一。在AD 的炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過程中炎性細(xì)胞因子損傷、核轉(zhuǎn)錄因子(NF－κB) 、被激活及膠質(zhì)細(xì)胞受到人們廣泛重視。因此抑制炎癥反應(yīng)成為防治AD 研究的重要途徑之一。

       補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過拮抗NK－κBP65信號(hào)通路影響ICAM－1、VCAM－1 蛋白介導(dǎo)的血管內(nèi)皮炎癥，修復(fù)Aβ 誘導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的形態(tài)學(xué)改變，對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。補(bǔ)腎方(由熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、巴戟天、五味子、肉蓯蓉、枸杞、杜仲、續(xù)斷組成) 可能通過神經(jīng)炎癥通路發(fā)揮作用治療AD。改良三甲散( 由炙龜板、炙鱉甲、炙地鱉蟲、炙地龍、石菖蒲和制何首烏組成) 含藥腦脊液可以降低JNK磷酸化，延緩炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，從而減弱激活的BV2 細(xì)胞對(duì)PC12 細(xì)胞的**作用，從而發(fā)揮治療老年癡呆病的作用。

       6、改善AD 突觸可塑性

       AD 的發(fā)病與突觸可塑性的損傷具有巨大的關(guān)系。大腦突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性的損害是AD 病理進(jìn)展至關(guān)重要的中心環(huán)節(jié)，同時(shí)也是AD 學(xué)習(xí)記憶能力下降的病理機(jī)理之一。因此改善突觸可塑性已成為防治AD 的主要措施之一。研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方金思維(由人參、肉蓯蓉、石菖蒲和郁金等組成) 能使AD 模型小鼠神經(jīng)氈內(nèi)的突觸數(shù)量增加，并使神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)有不同程度的改善。調(diào)心方( 由黨參、桂枝、石菖蒲、遠(yuǎn)志、龍骨、白芍和甘草等組成) 能抑制APP /PS1雙轉(zhuǎn)基因AD 小鼠突觸結(jié)構(gòu)退變和突觸數(shù)量較少，對(duì)認(rèn)知和突觸具有保護(hù)作用。

       目前，盡管大量臨床研究已證實(shí)中藥復(fù)方防治AD 的療效，但其研究仍存在諸多不足。如部分復(fù)方研究樣本量小，設(shè)計(jì)不夠規(guī)范，循證證據(jù)缺乏；部分復(fù)方已開展了作用機(jī)制研究，但臨床證據(jù)尚不充分；部分臨床療效較好的自擬方因?yàn)槿狈σ?guī)范化的臨床研究，其推廣應(yīng)用受到限制；部分已經(jīng)過長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證的中藥復(fù)方，未能按照現(xiàn)代研究規(guī)范，獲得充足的循證證據(jù)，并且機(jī)制研究不夠深入等等。所以，我們一方面要充分挖掘并發(fā)揮中醫(yī)藥防治AD 的思維及療效優(yōu)勢(shì)，更合理的將不同傳統(tǒng)療法結(jié)合起來(lái)運(yùn)用于臨床，開展多中心、大樣本、長(zhǎng)周期的規(guī)范化臨床研究，獲得高規(guī)格證據(jù)；另一方面，要在有效復(fù)方療效機(jī)理方面做更加深入的研究，在深層次上揭示中藥復(fù)方不同成分及配伍之間產(chǎn)生的多靶點(diǎn)效應(yīng)機(jī)制，從而形成成熟的中醫(yī)藥防治AD 優(yōu)化療法，為人類有效防治AD 貢獻(xiàn)中國(guó)方案。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]屈夏夏,第五永長(zhǎng).中藥復(fù)方防治阿爾茨海默病的臨床機(jī)理及研究概況[J].遼寧中醫(yī)雜志,2019,46(03):653-656.

       [2]楊夢(mèng)琳,張運(yùn)輝,伍大華.中藥復(fù)方防治阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)研究概況[J].中醫(yī)藥信息,2019,36(05):117-120.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。       

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