未來可期，信達生物3款生物類似物有望在2020年獲批

       信達生物是一家成立于2011年，致力于開發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、自身免疫、代謝疾病等重大疾病創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，于2018年10月31日，在中國香港聯(lián)交所主板掛牌上市，當時募資達4.85億美元，創(chuàng)造全球規(guī)模最大未盈利生物科技企業(yè)IPO紀錄。

       目前，信達生物僅有一款產(chǎn)品獲批上市，即信迪利單抗（商品名達伯舒），于2018年12月被NMPA批準用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。值得一提的是，經(jīng)過談判，達伯舒順利進入新版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2019年版）》乙類目錄。進入醫(yī)保前，達伯舒的價格是7838元/100mg，根據(jù)用量計算，3個月的治療費用高達62704元。而進入醫(yī)保后，達伯舒降價至2843元/100mg，按照70%的比例進行醫(yī)保報銷，使用3個月患者只需自費6823元，極大減輕了患者的負擔。

       達伯舒自2019年3月9日開始上市銷售，據(jù)信達生物2019H1財報，上半年銷售額達3.31億元，進入醫(yī)保后，雖然由于降價利潤被稀釋，但隨著銷售量的上升，其銷售前景還是值得期待。而且信達生物也在為達伯舒的放量做準備，預計生產(chǎn)成本也會越來越低。

       此外，信達生物還有多款在研產(chǎn)品，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫這些在研產(chǎn)品主要集中在腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。

       而在這些在研產(chǎn)品，有3個處于上市申請階段，9個正在進行臨床試驗，3個被批準臨床，2個正在申請臨床試驗。

       值得期待的是，3個處于上市申請階段的產(chǎn)品，都是全球重磅產(chǎn)品的生物類似物，且都有望在2020年獲批上市，下面筆者將重點為大家介紹這三款產(chǎn)品。

       利妥昔單抗

       利妥昔單抗（Rituximab，商品名Rituxan）原研藥是羅氏研發(fā)的一款人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，1997年被FDA批準上市，2000年在國內(nèi)獲批（適應癥為CD20陽性的濾泡型和彌漫大B細胞型非霍奇金淋巴瘤），商品名美羅華。目前，利妥昔單抗已在全球多個國家獲得批準，用于治療：（1）多種腫瘤學適應癥，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）；（2）多種自身免疫性疾病適應癥，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、肉芽腫多血管炎GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、尋常型天皰瘡（PV）。

       自上市后，利妥昔單抗的銷售額逐年上升，但隨著專利的到期、同類產(chǎn)品以及仿制藥的獲批，銷售額出現(xiàn)下降（詳見下圖）。而目前FDA批準的利妥昔單抗仿制藥共兩款，分別是輝瑞的Ruxience(2019/07)和Celltrion/梯瓦的Truxima（2018/11），歐盟批準的利妥昔單抗也有兩款，分別是Celltrion公司的Truxima(銷售過程中針對不同適應癥，也被區(qū)分稱為Blitzima，Rituzena和Ritemvia)和諾華旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。

       在國內(nèi)，利妥昔單抗自上市后銷售額逐年看漲，且于2017年經(jīng)過談判進入國家醫(yī)保目錄，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，2019年3月利妥昔單抗在四川的中標價為：7866.26元（ 500mg/50ml）和2294.44元（100mg/10ml），但由于醫(yī)保報銷范圍對適應癥有很嚴格的限制，患者整體負擔還是很重。

       不過目前國內(nèi)多家企業(yè)布局該領(lǐng)域，且已有國產(chǎn)利妥昔單抗仿制藥獲批，即復宏漢霖的HLX01（商品名漢利康），于2019年2月被NMPA批準，且2019年在吉林的中標價格為1640元（100mg/10ml）。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)在研并注冊申報利妥昔單抗的企業(yè)有13家（詳見下表）。

       其中，已經(jīng)有2家企業(yè)提出上市申請，分別是信達生物和神州細胞工程有限公司。不過信達生物早于神州細胞提出上市申請，且其申請還被納入優(yōu)先審評名單中，預計有望成為國內(nèi)第二家拿下利妥昔單抗仿制藥的企業(yè)。

       貝伐珠單抗

       貝伐珠單抗（Bevacizumab，商品名Avastin）是一種人源化抗 VEGF 單克隆抗體，是羅氏旗下的全球首 個可廣泛用于多種瘤的抗血管生成藥物，通過阻斷 VEGF 而抑制腫瘤的血管新生，切斷腫瘤區(qū)域的供血，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。

       該藥于 2004 年首 次獲 FDA 批準，2005 年在歐洲獲批，2010 年被NMPA批準用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，商品名安維汀，2015 年在國內(nèi)又被批準用于治療非小細胞肺癌。截止目前，貝伐珠單抗獲批包括結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、腎細胞癌、宮頸癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個實體瘤適應癥。

       自上市后，貝伐珠單抗年銷售額逐年上升，迅速成為羅氏的重磅產(chǎn)品（詳見下圖）。目前在美國和歐洲市場已經(jīng)出現(xiàn)貝伐珠單抗仿制藥，分別是安進的Mvasi和輝瑞的Zirabev。

       在國內(nèi)，隨著貝伐珠單抗專利的到期，國內(nèi)20多家企業(yè)布局該領(lǐng)域，其中齊魯制藥已于2019年12月拿下貝伐珠單抗的首仿,商品名安可達，信達生物已提出上市申請（據(jù)insight數(shù)據(jù)庫）。

       信達生物于2019年1月提出貝伐珠單抗仿制藥上市申請，是國內(nèi)第二家提出貝伐珠單抗仿制藥上市申請的企業(yè)（第一家是齊魯制藥，于2018年8月提出），并于2019年3月被納入優(yōu)先審評名單中，預計2020年有望獲批。

       阿達木單抗

       阿達木單抗（商品名Humira）是艾伯維開發(fā)的全球首 個獲批上市的全人源化抗TNF-α藥物，最早于2002年獲得FDA批準，2010年進入中國，商品名為修美樂。

       自2002年在美國獲批以來，目前阿達木單抗已在全球90多個國家獲批上市，且獲批的適應癥包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等十多種。不過在國內(nèi)獲批的適應癥只有4種，即類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病和多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。

       阿達木單抗自上市后，銷售額一路飆升，且自 2012 年開始連續(xù)六年拿下全球處方藥銷量 第一的寶座，成為當之無愧的全球「藥王」。然而隨著在歐洲專利的到期，阿達木單抗銷售額出現(xiàn)下滑，2019上半年銷售僅為93.16億美元，同比下滑5.8%。而在美國，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了5款阿達木單抗仿制藥，分別是Abrilada（輝瑞，2019年11月）、Hadlima（三星Bioepis/默沙東，2019年7月）、Hyrimoz（諾華山德士，2018年10月）、Cyltezo（勃林格殷格翰，2017年8月）和Amjevita（安進，2016年9月），不過艾伯維通過專利訴訟和解的方式，使修美樂在美國市場的獨占期維持到2023年。

       在國內(nèi)，阿達木單抗的表現(xiàn)也不盡如人意，這與其價格高、獲批適應癥較少以及未進入醫(yī)保有一定關(guān)系。不過為應對仿制藥的競爭，同時或為進入中國醫(yī)保布局，修美樂自2019年以來在中國市場就逐步開啟了降價模式，而且在2019年11月，修美樂成功以1290元/支進入國家醫(yī)保 ，預計未來其市場滲透率有望提高。

       不過，修美樂在國內(nèi)的市場前景并不樂觀。因為目前國內(nèi)有多家企業(yè)布局該領(lǐng)域，且已經(jīng)有兩款阿達木單抗仿制藥獲批上市，分別是百奧泰和海正藥業(yè)。

       此外信達生物、復宏漢霖和君實生物也已提出上市申請，且前兩家已納入優(yōu)先審評，預計2020年有望獲得批準。其中信達生物是這三家企業(yè)中最早提出上市申請的，有望成為國內(nèi)第三家拿下阿達木單抗仿制藥的企業(yè)。

       參考資料：

       [1] Statement from Sarah Yim, M.D., acting director of the Office of Therapeutic Biologics and Biosimilars in the FDA's Center for Drug Evaluation and Research, on FDA's continued progress facilitating competition in the biologic marketplace with approval of 25th biosimilar product

       [2] insight數(shù)據(jù)庫

       [3] NMPA CDE官網(wǎng)

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