重磅！羅氏HER2-ADC恩美曲妥珠單抗即將國(guó)內(nèi)上市

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作者：菜菜來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2022-09-22

若順利上市的話(huà)，恩美曲妥珠單抗將成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的ADC藥物，也是2020年首個(gè)上市的重磅進(jìn)口藥，迎來(lái)新年開(kāi)門(mén)紅。

近日，羅氏HER2-ADC藥物注射用恩美曲妥珠單抗（Trastuzumabemtansine，商品名:Kadcyla，簡(jiǎn)稱(chēng)TDM1）在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)（受理號(hào)：JXSS1900013）已經(jīng)變更為"在審批"，預(yù)計(jì)近期獲批上市，適應(yīng)癥為HER2陽(yáng)性乳腺癌。若順利上市的話(huà)，恩美曲妥珠單抗將成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的ADC藥物，也是2020年首個(gè)上市的重磅進(jìn)口藥，迎來(lái)新年開(kāi)門(mén)紅。

（資料來(lái)源：NMPA）

首個(gè)獲批治療實(shí)體瘤的ADC藥物

恩美曲妥珠單抗是由靶向HER2的曲妥珠單抗，與微管抑制劑DM1（一種美登素衍生物）通過(guò)MCClinker連接而成的ADC藥物。其中曲妥珠單抗通過(guò)CHO細(xì)胞表達(dá)，MCC與DM1通過(guò)化學(xué)合成方法生產(chǎn)，平均每個(gè)抗體上連接3.5個(gè)DM1。該藥物于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨(dú)或聯(lián)合治療）的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，原研企業(yè)為羅氏旗下的Genentech。

恩美曲妥珠單抗于2019年3月向NMPA遞交上市申請(qǐng)，此外，用于HER2陽(yáng)性胃癌的國(guó)內(nèi)臨床研究也處于Ⅱ/Ⅲ期中。恩美曲妥珠單抗是目前全球首個(gè)獲批治療實(shí)體瘤的ADC藥物，2018年，全球銷(xiāo)售額9.79億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)8%。

ADC藥物歷經(jīng)三代

ADC藥物（Antibody-drugconjugates），即抗體偶聯(lián)藥物。ADC藥物由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈（linker）和細(xì)胞**小分子藥物三部分組成。小分子藥物通過(guò)偶聯(lián)鏈連接至單抗，ADC藥物依靠單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的特異性和靶向性，達(dá)到腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，偶聯(lián)鏈在細(xì)胞內(nèi)低PH值或溶酶體蛋白作用下斷裂，釋放出細(xì)胞毒藥物。ADC藥物的出現(xiàn)填補(bǔ)了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物之間的空白，提高了藥物的特異性并改善了治療窗口。ADC藥物發(fā)展至今已經(jīng)經(jīng)歷了三代。

各代ADC代表藥物

全球共有7款藥物獲批，中國(guó)尚處空白

截至目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了7款A(yù)DC藥物上市，中國(guó)目前尚無(wú)ADC藥物正式上市。

FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物

（資料來(lái)源：FDA）

全球有2個(gè)HER2-ADC上市

HER2-ADC藥物絕對(duì)是目前全球ADC藥物研發(fā)熱點(diǎn)。

早在2019年3月，阿斯利康與第一三共宣布針對(duì)ADC 藥物DS-8201簽訂全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，雙方共同負(fù)責(zé)DS-8201在全球（日本除外）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，第一三共保留在日本的市場(chǎng)專(zhuān)有權(quán)并全權(quán)負(fù)責(zé)生產(chǎn)和供應(yīng)。為此，阿斯利康向第一三共支付13.5億美元首付款，以及后續(xù)的研發(fā)注冊(cè)和商業(yè)里程金，交易金額總計(jì)69億美元。這一交易當(dāng)時(shí)就引起外界強(qiáng)烈關(guān)注，2019年12月，該藥已獲FDA批準(zhǔn)上市。

人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是由染色體17q12上的ERBB2（HER2）基因編碼的受體酪氨酸蛋白激酶，屬于表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體家族，HER2的擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)與乳腺癌、胃癌和肺癌等的發(fā)生有關(guān)，HER2是ADC藥物研發(fā)中的熱門(mén)靶點(diǎn)，目前全球有恩美曲妥珠單抗以及fam-trastuzumab deruxtecan-nxki兩個(gè)HER2-ADC上市。

對(duì)于早期HER2陽(yáng)性乳腺癌，國(guó)際公認(rèn)的新輔助治療/輔助治療一線(xiàn)療法為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療，恩美曲妥珠和來(lái)那替尼可用于一線(xiàn)療法后的序貫治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌，一線(xiàn)療法為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療，二線(xiàn)療法包括TDMI、吡咯替尼和拉帕替尼等。目前全球有多種HER2-ADC處于不同臨床階段，第一三共/阿斯利康的DS-8201、Synthon的SYD985進(jìn)度，已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，國(guó)內(nèi)在研產(chǎn)品中，榮昌生物的RC48和百奧泰的BAT8001進(jìn)入臨床III期。更多信息請(qǐng)閱讀“國(guó)產(chǎn)ADC藥物大PK！榮昌生物RC48在研適應(yīng)癥最多，百奧泰BAT8001進(jìn)展最快”。

百奧泰的BAT8001是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入III期臨床的HER2-ADC，該藥物是曲妥珠單抗通過(guò)硫醚鍵與毒素-連接子Batansine共價(jià)連接而成。

全球HER2-ADC藥物研發(fā)進(jìn)展

（資料來(lái)源：Lancet，DS-8201已獲FDA批準(zhǔn)上市）

全球多家布局ADC

除了靶向HER2外，ADC藥物還有其他靶點(diǎn)。近年來(lái)多家國(guó)際醫(yī)藥巨頭也紛紛布局ADC藥物。2019年4月阿斯利康與第一三共達(dá)成全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)DS-8201，根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將向第一三共制藥支付13.5億美元的預(yù)付款，第一三共制藥將獲得高達(dá)55.5億美元的里程碑款。阿斯利康與第一三共在全球范圍內(nèi)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化DS-8201，第一三共保留日本市場(chǎng)的獨(dú)家權(quán)利，同時(shí)將全權(quán)負(fù)責(zé)制造和供應(yīng)。2019年12月，MSD與SeattleGenetics/安斯泰來(lái)達(dá)成合作協(xié)議，將聯(lián)合開(kāi)展ADC enfortumabvedotin與Keytruda用于一線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的臨床試驗(yàn)。值得一提的是，恒瑞醫(yī)藥率先布局靶向c-MET的ADC，同靶點(diǎn)ADC藥物中僅有雅培的ABBV-399于SHR-A1403。

全球ADC藥物研發(fā)進(jìn)展