諾誠健華BTK抑制劑奧布替尼被納入擬優(yōu)先審評(píng)名單

       1月2日，CDE官網(wǎng)顯示北京諾誠健華醫(yī)藥科技有限公司的奧布替尼（Orelabrutinib）片被納入擬優(yōu)先審評(píng)品種名單，此次擬優(yōu)先審評(píng)的理由是"具有明顯治療優(yōu)勢創(chuàng)新藥納入優(yōu)先審評(píng)程序"[1]。需要說明的是著名科學(xué)家施一公教授為諾誠健華的聯(lián)合創(chuàng)始人。

       此番奧布替尼被納入擬優(yōu)先審評(píng)名單，意味著其有望成為繼百濟(jì)神州的澤布替尼（已獲CDE優(yōu)先審評(píng)，暫未在中國上市）后，第三個(gè)在國內(nèi)上市的BTK抑制劑。

       圖1. 奧布替尼擬納入優(yōu)先審評(píng)信息

       諾誠健華

       據(jù)諾誠健華官網(wǎng)介紹，諾誠健華是一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)同類最佳或首創(chuàng)的用于治療癌癥及自身免疫性疾病的分子靶向藥物，并使其在全球?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化。此次，奧布替尼的上市申請(qǐng)被納入擬優(yōu)先審評(píng)品種名單，意味著不久之后諾誠健華可能需要修改官網(wǎng)介紹了。

       據(jù)悉，諾誠健華可能于2020年春節(jié)前后正式在港交所IPO，成為繼歌禮制藥、華領(lǐng)醫(yī)藥等企業(yè)之后又一家在港上市的創(chuàng)新藥企業(yè)。

       除奧布替尼（ICP-022）外，諾誠健華處在臨床階段的藥物還有ICP-192（泛FGFR抑制劑）及ICP-105（FGFR4抑制劑），目前這兩款藥物均處在I期臨床階段。此外，諾誠健華還有ICP-723（泛TRK抑制劑）及ICP-330（TYK2抑制劑）處在臨床前的開發(fā)階段。

       圖2. 諾誠健華研發(fā)管線[2]

       奧布替尼

       奧布替尼是一種BTK抑制劑，目前已針對(duì)多種適應(yīng)癥進(jìn)行了臨床開發(fā)，包括復(fù)發(fā)或難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（II期，已完成招募）、復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（II期，已完成招募）、復(fù)發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤（II期，招募中）、復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)或繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤（II期，招募中）、復(fù)發(fā)或難治華氏巨球蛋白血癥（II期，招募中）、復(fù)發(fā)或難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（II期，尚未招募）、輕中度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Ib/IIa期，尚未招募）等。

       從藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)所登記的相關(guān)試驗(yàn)申辦方聯(lián)系人信息來看，2019年6月份之前奧布替尼相關(guān)臨床試驗(yàn)的申辦方聯(lián)系人均為趙仁濱女士（施一公教授夫人，諾誠健華生物學(xué)及臨床開發(fā)策略執(zhí)行總監(jiān)），由其直接負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)相關(guān)事宜。這一方面表現(xiàn)出諾誠健華對(duì)奧布替尼相關(guān)臨床試驗(yàn)的重視，另一方面也可能體現(xiàn)出當(dāng)時(shí)諾誠健華在臨床研究開發(fā)領(lǐng)域人才的匱乏。

       諾誠健華在2019年第61屆美國血液學(xué)協(xié)會(huì)(ASH)年會(huì)首次公布了奧布替尼的臨床研究數(shù)據(jù)[2-3]。

       圖3. 2019年第61屆美國血液學(xué)協(xié)會(huì)(ASH)年會(huì)（圖片來自ASH官網(wǎng)）

       在針對(duì)復(fù)發(fā)或難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的研究中，主要研究終點(diǎn)基于獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為88.8%，其中完全緩解/伴不完全血細(xì)胞恢復(fù)的完全緩解率(CR/CRi)為3.8%，部分緩解率/伴淋巴細(xì)胞增多的部分緩解(PR/PR-L)為85.0%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和無進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到。需要注意的是，亞組分析顯示染色體17p缺失的ORR達(dá)到了100%。

       在針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的研究中，主要研究終點(diǎn)基于獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為85.9%，其中完全緩解率(CR)為27.3%，部分緩解率(PR)為58.6%。同樣的，此項(xiàng)研究的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和無進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到。

       BTK抑制劑

       BTK（Bruton's tyrosine kinase，布魯頓氏酪氨酸激酶）是一種非受體酪氨酸激酶，在調(diào)節(jié)B細(xì)胞的存活，增殖，活化和分化中起著至關(guān)重要的作用，它通過調(diào)節(jié)包括B細(xì)胞抗原受體（BCR）在內(nèi)的多種信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。BTK在B細(xì)胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及幾種自身免疫性疾病中大量表達(dá)，因此BTK被認(rèn)為是治療B細(xì)胞惡性腫瘤及某些自身免疫性疾病的潛在靶標(biāo)[4]。目前，已有很多企業(yè)針對(duì)這一靶標(biāo)開發(fā)了許多小分子BTK抑制劑[5]。

       圖4. BTK信號(hào)傳導(dǎo)通路[4]

       Ibrutinib是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的BTK抑制劑，其最開始由Pharmacyclics與強(qiáng)生合作開發(fā)，后由于艾伯維收購Pharmacyclics，所以目前依魯替尼的銷售在美國由艾伯維負(fù)責(zé)，美國之外由強(qiáng)生負(fù)責(zé)。目前，Ibrutinib已獲批的適應(yīng)癥有套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥 (WM)、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）等，還有多個(gè)適應(yīng)癥處在臨床階段。2018年度，Ibrutinib全球業(yè)績高達(dá)62.1億美元。Ibrutinib已在中國上市，是國內(nèi)首個(gè)獲批的BTK抑制劑。

       表1. 已上市BTK抑制劑

       Acalabrutinib由阿斯利康開發(fā)，目前也已獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥有MCL和CLL，目前還有多個(gè)適應(yīng)癥處在臨床開發(fā)階段。Acalabrutinib尚未在中國申請(qǐng)上市，但已有相關(guān)臨床試驗(yàn)在中國開展。

       Zanubrutinib（澤布替尼）是百濟(jì)神州開發(fā)的新一代BTK抑制劑，相比于第一代 BTK 抑制劑，它的選擇性更強(qiáng)，脫靶更少，副作用更小，是獲得FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)中國自主研發(fā)的抗腫瘤藥物。目前獲批的適應(yīng)癥為MCL，尚有其他適應(yīng)癥包括CLL, FL, WM, SLL等處在臨床開發(fā)階段。目前，其在中國的上市申請(qǐng)也已獲CDE優(yōu)先審評(píng)，有望成為國內(nèi)第二個(gè)上市的BTK抑制劑，也是首個(gè)上市的中國自主研發(fā)的BTK抑制劑。

       表2.在研代表性BTK抑制劑

       此外，還有其他一些BTK抑制劑處尚在臨床開發(fā)階段，包括Spebrutinib、BMS-986142、Tirabrutinib、Evobrutinib、Fenebrutinib、Vecabrutinib、PRN1008、ABBV-105、TAS5315、SHR1459等，其中PRN1008針對(duì)天皰瘡的適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入III期臨床階段。

       參考來源：

       [1] CDE官網(wǎng)

       [2] 諾誠健華官方網(wǎng)站

       [3] Xu Wei et al. Safety, Tolerability and Efficacy of Orelabrutinib, Once a Day, to Treat Chinese Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Cell Leukemia. Blood. 2019; 134 (Supplement_1): 4319.

       [4] Feng Yifan et al. Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in treating cancer: a patent review (2010-2018). Expert opinion on therapeutic patents. 2019.

       [5] ClinicalTrials.gov