近日GlobalBloodTherapeutics（GBT）公司藥物voxelotor喜獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人和12歲以上青少年患者的鐮狀細(xì)胞貧血癥（sicklecelldisease,SCD），商品名為Oxbryta，這是繼諾華P選擇素抑制劑藥物crizanlizumab獲批之后，SCD領(lǐng)域再次傳來(lái)佳訊。隨著越來(lái)越多SCD治療藥物的獲批，患者將會(huì)有更多的選擇，同時(shí)該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)更加劇烈。
鐮狀細(xì)胞貧血癥（SCD）是一種遺傳性紅細(xì)胞紊亂疾病，由于紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白存在缺陷導(dǎo)致紅細(xì)胞僵硬、粘稠、變形性差、扭曲成“C”或“鐮刀”狀而得名，臨床表現(xiàn)為貧血、反復(fù)感染和周期性疼痛等。其中血管阻塞危象(vaso-occlusivecrises,VOCs)是SCD患者最常見(jiàn)的急診和住院原因之一，造成SCD患者生活質(zhì)量下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。
據(jù)估計(jì)，美國(guó)大約有10萬(wàn)名SCD患者，平均預(yù)期壽命為40-60歲，而平均每位SCD患者的終生醫(yī)療保健費(fèi)用將近100萬(wàn)美元，成人患者每年的費(fèi)用超過(guò)30000美元。
SCD治療藥物有限，僅有4款藥物
在此之前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的SCD治療藥物非常有限，僅有Hydroxyurea（羥基脲）、Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑）和crizanlizumab，其中羥基脲作為一種老舊的化療藥物，雖然療效顯著，能降低血管阻塞危象50%的發(fā)生率，但會(huì)引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，有一定的致癌風(fēng)險(xiǎn)，使用受限制。
L-谷氨酰胺口服粉劑于2017年被FDA批準(zhǔn)用于減少5歲及以上SCD成人和兒童患者的急性并發(fā)癥，需要每日口服兩次，是近20年來(lái)FDA批準(zhǔn)的第一款用于治療SCD的藥物。而crizanlizumab是諾華于2016年以6.65億美元收購(gòu)美國(guó)制藥商Selexys時(shí)得到的一款人源化抗P選擇素單克隆抗體，曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定、孤兒藥資格和優(yōu)先審評(píng)資格，于今年11月中旬被FDA提前兩個(gè)月左右批準(zhǔn)用于降低16歲以上SCD患者VOC的發(fā)生頻率，商品名為Adakveo。而crizanlizumab作為FDA批準(zhǔn)的首款SCD靶向治療藥物，將會(huì)對(duì)voxelotor形成巨大威脅。
voxelotor（前稱(chēng)GBT440）是一種需每日口服一次的小分子SCD治療藥物，通過(guò)增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力來(lái)發(fā)揮治療SCD的作用。研究發(fā)現(xiàn)：voxelotor有潛力改善溶血性貧血和氧運(yùn)輸，并有可能潛在地改變SCD的進(jìn)程。在此之前，voxelotor曾被FDA授予治療SCD的突破性藥物資格、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見(jiàn)兒科疾病資格。其實(shí)早在今年9月份FDA就受理了voxelotor的新藥申請(qǐng)，并指定處方藥用戶(hù)收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年2月26日。
此次voxelotor提前三個(gè)月左右獲批是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究HOPE的積極結(jié)果，該研究旨在評(píng)估2種劑量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服給藥）與安慰劑治療SCD的療效和安全性，在全球22個(gè)國(guó)家60家研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展，包括274例年齡在12歲及以上SCD患者。研究中，患者以1:1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受1500mgvoxelotor、900mgvoxelotor或安慰劑每日一次口服治療。主要終點(diǎn)是在意向性治療分析中，實(shí)現(xiàn)血紅蛋白應(yīng)答的患者比例，血紅蛋白應(yīng)答定義為第24周的血紅蛋白相對(duì)基線(xiàn)增加超過(guò)1.0g/L。最終試驗(yàn)結(jié)果表明：1500mg治療組中59.5%的患者血紅蛋白水平提高超過(guò)1g/dL，而安慰劑組為9.2%，詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。安全性方面，各試驗(yàn)組發(fā)生不良事件或不良事件惡化的患者百分比相似（1500mgvoxelotor治療組有26%的患者、900mgvoxelotor治療組有23%的患者、安慰劑組有26%的患者發(fā)生了≥3級(jí)不良事件）。
競(jìng)爭(zhēng)之勢(shì)凸顯，誰(shuí)將成為王者？
自此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的SCD治療藥物共有四款，然而作為新型SCD治療藥物，voxelotor和crizanlizumab將形成競(jìng)爭(zhēng)之勢(shì)，但是誰(shuí)將成為該領(lǐng)域的王者，還需經(jīng)過(guò)時(shí)間的驗(yàn)證。不過(guò)目前已知的是，crizanlizumab需要每月靜脈注射一次，而voxelotor需要每日口服一次，預(yù)計(jì)crizanlizumab將會(huì)在患者依從性方面占有很大的很大的優(yōu)勢(shì)，不過(guò)crizanlizumab治療成本也很高，crizanlizumab每年使用的售價(jià)約為$85,000美元至$113,000美元（視劑量而定）。然而業(yè)界對(duì)voxelotor的商業(yè)前景十分看好，著名醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma在今年6月發(fā)布的報(bào)告預(yù)測(cè)，voxelotor有望成為全球最暢銷(xiāo)的SCD藥物，2024年銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)將達(dá)到19.8億美元。而有分析師曾預(yù)測(cè)crizanlizumab2024年的銷(xiāo)售額約2億美元。而且GBT公司也正在開(kāi)展一項(xiàng)旨在評(píng)估voxelotor治療SCD兒科患者（4-17歲）的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、探索性療效的IIa期研究HOPE-KIDS1，預(yù)計(jì)未來(lái)voxelotor更有可能成為SCD領(lǐng)域最暢銷(xiāo)的藥物。
參考資料
[1]FDAapprovesfirsttargetedtherapytotreatpatientswithpainfulcomplicationofsicklecelldisease.RetrievedNovember15,2019
[2]GBTAnnouncesU.S.FoodandDrugAdministrationAcceptanceofNewDrugApplicationandPriorityReviewforVoxelotorfortheTreatmentofSickleCellDisease
[3]GBTsicklecelltrialhitsendpointaheadofNDAfiling
[4]FDAapprovesnoveltreatmenttotargetabnormalityinsicklecelldisease.RetrievedNovember25,2019
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