FDA抗腫瘤藥物批準(zhǔn)70年總覽：乳腺癌藥物研發(fā)備受青睞

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作者：云天來(lái)源：CPhI制藥在線

2019-11-27

新一期的《nature review》對(duì)1949年-2018年70年來(lái)FDA批準(zhǔn)的腫瘤藥物進(jìn)行了總體分析，并重點(diǎn)分析了乳腺癌腫瘤藥物。

乳腺癌是全球女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，該領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)也因此一直備受關(guān)注。全球每年新增乳腺癌病例多達(dá)170萬(wàn)，且每年約有24.12%以上的乳腺癌患者死亡。從1949年FDA首次批準(zhǔn)抗腫瘤藥物至今已經(jīng)經(jīng)歷70余年，為此，新一期的《nature review》對(duì)1949年-2018年70年來(lái)FDA批準(zhǔn)的腫瘤藥物進(jìn)行了總體分析，并重點(diǎn)分析了乳腺癌腫瘤藥物。

FDA抗腫瘤藥物批準(zhǔn)70年總覽

圖一 1949-2018年FDA對(duì)乳腺癌和其他癌癥藥物批準(zhǔn)分析：a.批準(zhǔn)的乳腺癌藥物占所有抗癌藥物的份額; b.常見(jiàn)實(shí)體瘤的批準(zhǔn)數(shù)量; c .按年份、作用機(jī)制劃分

如圖一所示，在1949-2018年70年間FDA共批準(zhǔn)了203種抗腫瘤藥物。其中含乳腺癌適應(yīng)癥的藥物34種（占比17%），是FDA批準(zhǔn)藥物種數(shù)量最多的疾病領(lǐng)域（圖1a，b），比熱門(mén)領(lǐng)域--非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）還多（27個(gè)藥物）。

數(shù)據(jù)顯示，從1949年到1988年的40年間，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了8種乳腺癌新藥，但在1988年之后，每10年中有7-10個(gè)批準(zhǔn)，1989年-2018年批準(zhǔn)數(shù)量多達(dá)26種。從1953年的甲氨蝶呤（Methotrexate）開(kāi)始，在最初的幾十年里批準(zhǔn)的乳腺癌藥物主要以細(xì)胞**藥物為主。此后，從1970年開(kāi)始，以選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）他莫昔芬為代表的內(nèi)分泌作用機(jī)制藥物陸續(xù)開(kāi)始獲批。該類藥物也是"精準(zhǔn)醫(yī)療"（靶向治療）在腫瘤治療上的最初應(yīng)用。乳腺癌靶向治療的另外一個(gè)里程碑是1998年表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的單克隆抗體--曲妥珠單抗獲批。曲妥珠單抗是首個(gè)伴隨診斷測(cè)試獲批的抗癌藥物，也是首個(gè)獲批用于實(shí)體瘤治療的單克隆抗體。2009年-2018年批準(zhǔn)的10款乳腺癌新藥種，靶向藥物多達(dá)9種，除了靶向HER2以外，這些藥物的靶標(biāo)還包括mTOR，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）等。

在FDA批準(zhǔn)的乳腺癌藥物種，多數(shù)適用于晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌（34種中的32種，占比94%）。獲批的藥物中將近三分之一（31%）在獲批后又獲得了額外批準(zhǔn)，用于輔助用藥，最近批準(zhǔn)的多款CDK4 / 6藥物都獲得了額外批準(zhǔn)。

獲批的乳腺癌藥物種，靶向HER2陽(yáng)性乳腺癌d額5種（占比15%），包括：曲妥珠單克隆抗體、拉帕替尼、帕妥珠單抗、來(lái)那替尼、T-DM1；近年來(lái)明星靶向的PARP抑制劑（靶向BRCA1 / BRCA2突變）目前僅有2種。此外，由于三陰乳腺癌（TNBC）的預(yù)后較差，治療上要求也相對(duì)較高。2019年3月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了新型PD-L1抑制劑atezolizumab用于三陰乳腺癌的治療。

總的來(lái)說(shuō)，在過(guò)去的70年里，乳腺癌領(lǐng)域是FDA批準(zhǔn)藥物種類最大的疾病領(lǐng)域。我們也可以看到，隨著藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)的不斷提高，乳腺癌藥物從細(xì)胞毒藥物到各類靶向藥物，經(jīng)歷了更新?lián)Q代過(guò)程。特別是近年來(lái)靶向藥物的更新?lián)Q代給乳腺癌的治療帶來(lái)了很大的改善，主要包括HER2靶向藥物：如曲妥珠單抗、拉普替尼單抗、帕妥珠單抗、來(lái)那替尼、T-DM1等；VEGF靶向藥物：如貝伐單抗、索拉菲尼、舒尼替尼、雷莫盧單抗等；此外，HSP、 COX-2、PD-1、PD-L1、miRNA近年來(lái)做為新靶點(diǎn)，也為乳腺癌的治療帶來(lái)了很多新思路。

參考文獻(xiàn)：

1. https://www.nature.com/articles/d41573-019-00201-w；

2. Targeted Drug Therapy for Breast Cancer，2019.

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