淺談2019年上半年銷售額TOP10藥品：修美樂成功衛(wèi)冕，依魯替尼表現(xiàn)亮眼，依那西普大跌眼鏡

       時(shí)間飛逝，轉(zhuǎn)眼2019年就將結(jié)束，經(jīng)過整理各公司的財(cái)報(bào)統(tǒng)計(jì)出2019年上半年銷售額TOP10的藥品，詳見下表（其中Eylea的銷售額是按報(bào)表發(fā)布時(shí)的匯率推算成美元的）。參照2019年上半年的銷售額，阿達(dá)木單抗有望繼續(xù)守住2019藥品銷售額之冠，而2018年銷售額排名第五的依那西普今年上半年的銷售額卻讓人大跌眼鏡，僅有29.65億美元，預(yù)計(jì)也將無緣今年藥品銷售額TOP10，接下來筆者將為大家依次分析下表中的藥品。

       Humria（阿達(dá)木單抗），中文商品名修美樂，艾伯維研發(fā)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)

       第一個(gè)全人源化TNF-α單抗藥物，于2002年在美國上市，2003年在歐盟地區(qū)上市，2010年在國內(nèi)上市，截止目前已經(jīng)獲批10多個(gè)適應(yīng)癥。修美樂自上市以來，銷售額一路飆升，多年蟬聯(lián)全球藥品銷售額之冠。然而隨著專利到期以及多款生物類似物的獲批上市，修美樂銷售額年增長率較前幾年有所減緩，不過還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過排名第二的藥品，但是年銷售額突破200億美元的希望預(yù)計(jì)也將化為泡影。值得一提的是，修美樂為了應(yīng)對(duì)仿制藥的沖擊，在國內(nèi)已經(jīng)降價(jià)，而且國內(nèi)首款阿達(dá)木單抗類似物--百奧泰的"格樂立"已于今年11月初獲NMPA批準(zhǔn)上市，預(yù)計(jì)未來將會(huì)對(duì)修美樂形成巨大沖擊。

       Revlimid（來那度胺）是新一代免疫調(diào)節(jié)劑，具有免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和抗腫瘤特性，臨床廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合癥、急性髓系白血病等疾病的治療，是目前國際、國內(nèi)治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合癥的常用藥物。來那度胺原研藥由新基研發(fā)，2005年首次在美國獲批上市，2013年在國內(nèi)獲批。自上市后，來那度胺年銷售額保持持續(xù)穩(wěn)步增長，多年來一直是新基的核心產(chǎn)品，2018年的全球藥物銷售額高達(dá)96.85億美元，占新基制藥全年?duì)I收的63.4%。預(yù)計(jì)隨著惰性淋巴瘤及其他適應(yīng)癥的成功開發(fā)，來那度胺未來的年銷售額有望超過100億美元。鑒于來那度胺巨大的市場(chǎng)潛力，各大企業(yè)紛紛開始布局該領(lǐng)域，目前國內(nèi)已經(jīng)有兩款來那度胺仿制藥獲批，分別是雙鷺?biāo)帢I(yè)的立生和正大天晴的安顯，此外江蘇豪森、揚(yáng)子江藥業(yè)、齊魯制藥來那度胺仿制藥的審批也在推進(jìn)中。不過據(jù)悉，來那度胺的部分專利要到2027年才到期，2022年以前其市場(chǎng)份額并不會(huì)被撼動(dòng)。

       Keytruda（帕博利珠單抗），中文名可瑞達(dá)，是近年來研發(fā)火熱的PD-1/PD-L1單抗中的一種，于2015年10月首次在美國獲批上市，2018年7月在國內(nèi)獲批上市。Keytruda雖然上市晚于Opdivo，但是卻后來居上成為目前獲批適應(yīng)癥最為廣泛的PD-1單抗，其年銷售額于2018年反超Opdivo，排名第四。而且今年7月份Keytruda又被FDA批準(zhǔn)用于治療食管癌，而Opdivo的兩個(gè)重磅三期臨床試驗(yàn)CheckMate-498和CheckMate-459卻慘遭失敗，預(yù)計(jì)未來Keytruda有望穩(wěn)坐PD-(L)1單抗領(lǐng)域頭把交椅的位置。

       Eliquis是一種口服的選擇性Xa因子抑制劑，且是唯一一種在中風(fēng)及全身性栓塞、嚴(yán)重出血、全因死亡率等3個(gè)重要預(yù)后中與華法林相比表現(xiàn)出卓越風(fēng)險(xiǎn)降低的口服抗凝血?jiǎng)?。該藥由BMS與輝瑞聯(lián)合開發(fā)，于2013年進(jìn)入中國，于2017年進(jìn)入了新版醫(yī)保目錄。目前共有四款沙班類藥物獲批，分別是利伐沙班、阿派沙班、依度沙班和貝曲沙班，其中利伐沙班和阿哌沙班占據(jù)絕大部分市場(chǎng)份額，然而阿哌沙班增速尤其迅猛，2017財(cái)年銷售額同比增長約50%，反超利伐沙班，成為最為暢銷的沙班類抗凝藥物。而且今年國內(nèi)豪森藥業(yè)、正大天晴和四川科倫的阿派沙班仿制藥均已陸續(xù)獲得NMPA批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)未來該領(lǐng)域的市場(chǎng)競爭將會(huì)愈加激烈。鑒于今年上半年阿哌沙班銷售額僅有39.67億美元，而去年全年銷售額高達(dá)98.72億美元，預(yù)計(jì)今年有可能會(huì)出現(xiàn)負(fù)增長。

       Avastin（貝伐珠單抗），是Genentech公司旗下的一款能特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白的單抗，自2004年2月獲得FDA批準(zhǔn)以來，其適應(yīng)證范圍已經(jīng)覆蓋了結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌與卵巢癌等多個(gè)癌種。隨著專利的到期，仿制藥也開始出現(xiàn)，比如安進(jìn)的Mvasi（2017年9月獲批）、輝瑞的Zirabev（2019年6月）。在國內(nèi)，齊魯制藥、信達(dá)生物已提交貝伐珠單抗仿制藥的上市申請(qǐng)，而上海復(fù)宏漢霖（復(fù)星醫(yī)藥）、三生國健藥業(yè)、百奧泰等企業(yè)研發(fā)的貝伐珠單抗仿制藥處于臨床階段，鑒于目前齊魯制藥的「貝伐珠單抗生物類似藥」審評(píng)狀態(tài)變更為「在審評(píng)」，預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來，齊魯將會(huì)拿下貝伐珠單抗首仿。近年來貝伐珠單抗的年銷售額變化不大，2018年雖較2017年有所下降，但根據(jù)今年上半年37.54億美元的銷售額，今年銷售額超過2018年也不是不可能。

       Imbruvica（依魯替尼），中文名億珂，由艾伯維與強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)，是全球首個(gè)上市的每日一次的口服BTK抑制劑，自2013年獲FDA批準(zhǔn)之后，已獲批6種疾病領(lǐng)域多達(dá)10個(gè)治療適應(yīng)癥，然而今年Imbruvic治療胰 腺癌的III期臨床慘遭失敗。依魯替尼自上市后全球銷售額呈直線上升趨勢(shì), 從2014年的6.92億美元，增長至2018年的62.05億美元，位列2018年全球藥品銷售榜單第12位，小分子排名第3位（第1為阿哌沙班、第2為來那度胺），一舉成為替尼類藥物銷冠，預(yù)計(jì)今年還將保持一定的增幅。目前，艾伯維和強(qiáng)生正在推進(jìn)一個(gè)龐大的Imbruvica臨床腫瘤開發(fā)項(xiàng)目，業(yè)界對(duì)Imbruvica的商業(yè)前景非?？春?據(jù)醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告Imbruvica在 2024年全球銷售額將達(dá)到95.14億美元。除了Imbruvica，目前獲批的BTK抑制劑還有阿斯利康的阿卡替尼和百濟(jì)神州的澤布替尼，其中澤布替尼是第一款完全由我國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準(zhǔn)上市的抗癌新藥產(chǎn)品。

       Opdivo（納武利尤單抗）,中文名歐狄沃，是全球第一個(gè)上市的PD-1藥物，目前已經(jīng)獲批黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性NSCLC、晚期腎癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌等多個(gè)適應(yīng)癥。自上市以來，隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)大，Opdivo的年銷售額也是一路穩(wěn)步增長，然而2018年Opdivo卻被Keytruda反超，并且今年Opdivo在探索新適應(yīng)癥方面也不順利，預(yù)計(jì)未來其銷售額還將保持增長，但是想要超越Keytruda估計(jì)是不可能了。

       Rituxan（利妥昔單抗），中文名美羅華，是基因泰克公司開發(fā)的一種CD20單克隆抗體，于1997年11月獲得FDA批準(zhǔn)，最初被FDA批準(zhǔn)治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴性白血病，隨后被批準(zhǔn)用于自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、肉芽腫多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA），并于去年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度尋常型天皰瘡 （PV）。然而隨著專利的到期，已有仿制藥獲批上市，如Celltrion公司的Truxima，此外印度已有四家公司Torrent、Zenotech、Intas、Hetero的產(chǎn)品上市銷售，國內(nèi)也有多家企業(yè)布局該領(lǐng)域，其中復(fù)宏漢霖的漢利康已經(jīng)獲批上市。近年來，Rituxan的年銷售額增幅緩慢，并出現(xiàn)下降趨勢(shì)，至于今年能否較2018年有所增長還不確定。

       Herceptin（曲妥珠單抗），中文名赫賽汀，是由羅氏公司研發(fā)的一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，最早于1998年獲FDA批準(zhǔn)，2002年在國內(nèi)獲批，適應(yīng)癥包括乳腺癌、胃癌。隨著專利的到期，目前已有仿制藥獲批上市，如三星Bioepis的Samfenet、Celltrion的Herzuma。此外印度公司Biocon、Mylan的仿制藥2013年就上市銷售了，俄羅斯、伊朗也都批了自己的仿制藥。Celltrion于2014年在韓國上市銷售仿制藥，國內(nèi)中信國?。ㄈ┮灿?014年獲得了NMPA批準(zhǔn)。隨著仿制藥的沖擊，Herceptin銷售額出現(xiàn)下降趨勢(shì)，根據(jù)其今年上半年的銷售額，今年銷售額極有可能繼續(xù)下滑。

       Eylea（阿柏西普）是由Regeneron和拜耳聯(lián)合開發(fā)的一種結(jié)合VEGF的Fc融合蛋白，于2011年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，2018年2月在國內(nèi)獲批。在美國已經(jīng)獲批wet-AMD、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）、繼發(fā)黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）等多個(gè)適應(yīng)癥。不過，Eylea也面臨著極大的壓力，比如來自成都康弘的朗沐、基因泰克的諾適得（雷珠單抗）和諾華的Beovu?（brolucizumab，RTH258）。自上市以來，Eylea銷售情況優(yōu)異，銷售額從9億美元增長至2018年67.46億美元，增長迅猛。然而參考今年上半年的銷售額，Eylea今年的增長趨勢(shì)還不明朗，未來預(yù)計(jì)也不會(huì)一直持續(xù)增長。

       依據(jù)上述分析，2019年上半年銷售額TOP10的藥品中包括6個(gè)單抗、3個(gè)屬于小分子（來那度胺、阿派沙班和依魯替尼）和1個(gè)融合蛋白（阿柏西普）。相比2018年銷售額TOP10藥品，阿達(dá)木單抗預(yù)計(jì)還可以穩(wěn)坐2019年銷售額頭把交椅，依魯替尼有望順利挺進(jìn)2019年銷售額TOP10，而依那西普極有可能迭出2019年銷售額TOP10，至于其他藥品可能只在排名次序上發(fā)生變化。

       參考資料：

       [1] Janssen Receives Positive CHMP Opinion Recommending Expanded Use of Imbruvica (ibrutinib) in Two Indications in Europe

       [2] Safety and Activity of the Investigational Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Zanubrutinib (BGB-3111) in Patients with Mantle Cell Lymphoma from a Phase 2 Trial, Retrieved January 29, 2019