世界鎮(zhèn)痛日 | 生物堿單體鎮(zhèn)痛制劑研究現(xiàn)況

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2019-10-11

為喚起全球人類對(duì)疼痛的關(guān)注，造福千千萬萬疼痛患者，2004年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)（IASP）將每年的10月11日定為"世界鎮(zhèn)痛日（Global Day Against Pain）"。

疼痛是一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情感體驗(yàn)，按持續(xù)時(shí)間可分為急性疼痛和慢性疼痛。目前全球有35%～45%的人口飽受疼痛之苦，現(xiàn)階段臨床上治療疼痛多以阿片、非甾體類抗炎藥( NASIDs) 等為主，但此類藥物多具有胃腸道不良反應(yīng)、成癮性、耐受性、抑制呼吸、睡眠障礙等問題。

生物堿是廣泛存在于動(dòng)、植物及微生物中的天然活性物質(zhì)，尤以中藥植物中居多，現(xiàn)有6000 種以上的生物堿被發(fā)現(xiàn)，有多種生物堿已經(jīng)明確具有較好的鎮(zhèn)痛作用。查閱相關(guān)網(wǎng)站可知，國(guó)家批準(zhǔn)上市的以提取物、有效部位、單體成分等為應(yīng)用形式的生物堿類相關(guān)藥物約有37 種，如雪上一支蒿總堿、黃藤素、烏頭堿、辣椒堿等，其中具有鎮(zhèn)痛作用的生物堿單體有烏頭堿、辣椒堿、延胡索乙素等 10 種。生物堿類成分具有較好的開發(fā)前景，不僅具有毒副作用小、資源豐富、結(jié)構(gòu)可知等優(yōu)勢(shì)，而且具有鎮(zhèn)痛作用靶點(diǎn)新穎，且單體成分適宜制成緩控釋及靶向制劑等新劑型。

目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥主要為阿片、NASIDs 及抗癲癇藥。阿片類鎮(zhèn)痛制劑的作用靶點(diǎn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ阿片受體，但存在成癮性及依賴性等副作用。抑制環(huán)氧化酶活性為 NASIDs 的主要作用機(jī)制，環(huán)氧化酶有 COX-1，COX-2 兩個(gè)異構(gòu)酶，多數(shù) NASIDs 非選擇性抑制環(huán)氧化酶會(huì)導(dǎo)致胃腸道損傷、出血及腎**的發(fā)生。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少神經(jīng)元 Na+ 和 Ca2+ 的內(nèi)流為抗癲癇藥物的作用機(jī)制，但其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肝臟損害較大。目前研究學(xué)者致力于阿片、NASIDs 及抗癲癇藥作用靶點(diǎn)以外的鎮(zhèn)痛制劑的開發(fā)以改善此類傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛制劑的問題。

生物堿單體具有與傳統(tǒng)藥物鎮(zhèn)痛作用不同的靶點(diǎn)，成為新的研究熱點(diǎn)。γ-氨基丁酸、谷氨酸、大麻素等受體可以識(shí)別微量的藥物并與之結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，對(duì)于選擇性高、副作用小的新型鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)是很好的選擇。由于人體在酶的催化作用下可以產(chǎn)生一些導(dǎo)致疼痛的病理反應(yīng)介質(zhì)或調(diào)控因子，因此成為一類重要的鎮(zhèn)痛作用靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)一氧化氮合酶抑制可有效的緩解神經(jīng)性疼痛。離子通道是具有離子泵作用的蛋白質(zhì)小孔，通過選擇性的允許某種離子出入可以產(chǎn)生相應(yīng)的鎮(zhèn)痛作用，如調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng) Na+的濃度可抑制神經(jīng)元興奮從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，阻滯神經(jīng)元 N-型和T-型 Ca2+皆可以產(chǎn)生強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，調(diào)節(jié)辣椒素受體陽離子通道可阻滯疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。

查閱 CFDA 國(guó)產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)可知，截止至去年11月，我國(guó)上市藥物的批準(zhǔn)文號(hào)共有166 626個(gè)。鎮(zhèn)痛類生物堿單體制劑共有28個(gè)品種、264個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，占國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)的0. 158%。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)除硫酸延胡索乙素片、氫溴酸山莨菪堿片外均為處方藥，草烏甲素片、秋水堿片等 13 種藥物已被 2015 年版《中國(guó)藥典》收錄，辣椒堿凝膠、草烏甲素片等 11 種藥物由獨(dú)家企業(yè)生產(chǎn)，正清風(fēng)痛寧片、秋水仙堿片等 27 種藥物由多家企業(yè)生產(chǎn)。目前此類上市制劑中用于口服給藥的劑型為片劑（普通片劑 10 種，緩釋片劑 1 種，腸溶片劑 1 種）、膠囊劑（3 種）、口服溶液劑（1 種），用于靜脈給藥的為注射劑（注射劑 8 種，粉針劑 2 種），經(jīng)皮給藥途徑的制劑為辣椒堿乳膏劑、辣椒堿凝膠劑。其中烏頭堿、秋水仙堿、延胡索乙素、千金藤堿 4 種生物堿相對(duì)分子質(zhì)量較大，熔點(diǎn)高，易溶于有機(jī)溶劑難溶于水，烏頭堿及秋水仙堿具有**，故目前上市的劑型僅有片劑，由于辣椒堿的首過效應(yīng)較強(qiáng)，半衰期為1. 129 h，臨床上需要用藥1周后才有效果，因而注射或口服給藥不具有優(yōu)勢(shì)，但其相對(duì)分子質(zhì)量較小，熔點(diǎn)較低，lgP 3. 33，符合透皮貼劑的制備特點(diǎn)，乳膏及凝膠劑是應(yīng)用較為廣泛的制劑。

現(xiàn)已有 6 000 種以上的生物堿被發(fā)現(xiàn)，但用于臨床研究的僅約百種，已上市的單體類鎮(zhèn)痛制劑僅 10 種。生物堿單體有效成分明確，鎮(zhèn)痛機(jī)制比較清晰，且不同于傳統(tǒng)的藥物，近年來學(xué)者們圍繞其制劑新劑型及新技術(shù)方面進(jìn)行了一系列的研究，并取得進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)很多中藥生物堿單體具有鎮(zhèn)痛作用且作用靶點(diǎn)新穎，如馬錢子堿可通過抑制電壓門控鈉通道而鎮(zhèn)痛，吳茱萸堿的作用靶點(diǎn)為辣椒素受體( TRPV1) ，苦參堿可激活大麻素受體-2 和上調(diào)電壓門控鈣離子 N-型通道表達(dá)，促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)( γ-氨基丁酸、甘氨酸) 合成和釋放，另外，也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明鉤吻堿、甜菜堿、角蒿酯堿、駱駝蓬堿、白屈菜堿、苦豆子堿具有鎮(zhèn)痛作用。中藥是具有我國(guó)特色的寶貴財(cái)富，從中藥中遴選具有鎮(zhèn)痛作用新靶點(diǎn)的生物堿單體進(jìn)行開發(fā)研究，可充分發(fā)揮我國(guó)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，發(fā)展前景廣闊。

參考文獻(xiàn)：

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作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。

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