淺談轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌療法 Xtandi+ADT組合療法有望挑戰(zhàn)阿比特龍一線治療地位

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作者：Dopine 來源：CPhI制藥在線

2019-09-02

8月22日，F(xiàn)DA接受了安斯泰來和Medivation公司（2016年被輝瑞收購(gòu)）合作開發(fā)的雄激素受體拮抗劑Xtandi，聯(lián)合雄激素剝奪治療（ADT）用于治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），并授予其優(yōu)先評(píng)審資格。

8月22日，F(xiàn)DA接受了安斯泰來和Medivation公司（2016年被輝瑞收購(gòu)）合作開發(fā)的雄激素受體拮抗劑Xtandi，聯(lián)合雄激素剝奪治療（ADT）用于治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），并授予其優(yōu)先評(píng)審資格。如若Xtandi的sNDA順利獲批，Xtandi將有望挑戰(zhàn)阿比特龍?jiān)趍HSPC治療領(lǐng)域的一線地位。

前列腺癌常被形容為"沉默的殺手"，早期不易被發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)大部分已經(jīng)處于晚期，癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到前列腺以外的其他部位，其中轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mPC）又可以分為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。在mPC患者中，有相當(dāng)一部分患者屬于mHSPC，mHSPC一般會(huì)在1-3年內(nèi)進(jìn)展為mCRPC，預(yù)后一般較差。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示2019年美國(guó)大約有4萬mHSPC患者，國(guó)內(nèi)新診斷的mPC患者大多處于mHSPC階段，如何盡早讓這部分患者得到充分治療，延長(zhǎng)生存期成為了臨床焦點(diǎn)。

阿比特龍脫穎而出，聯(lián)合ADT成為國(guó)內(nèi)外mHSPC的一線治療方案

從20世紀(jì)40年代開始，從單純ADT到雄激素阻斷治療（CAB），再到化療藥物多西他賽、阿比特龍等藥物的加入，mHSPC的治療方案歷經(jīng)了幾代探索。2017年，LATITUDE和STAMPEDE兩項(xiàng)大型臨床研究證實(shí)，針對(duì)mHSPC患者，阿比特龍聯(lián)合ADT方案能顯著降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好。

其中STAMPEDE研究觀察了高危新診斷轉(zhuǎn)移性未接受過內(nèi)分泌治療的前列腺癌（mHNPC，絕大多數(shù)是mHSPC）患者起始長(zhǎng)期ADT時(shí)加用阿比特龍的療效，結(jié)果顯示：加用阿比特龍組患者OS明顯提高，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%，治療失敗風(fēng)險(xiǎn)降低71%，且安全性良好；LATITUDE研究是一項(xiàng)包括1199例高危mHSPC患者的Ⅲ期隨機(jī)、雙盲研究，主要終點(diǎn)是OS（總生存）、rPFS（影像學(xué)無進(jìn)展生存），中位隨訪51.8個(gè)月。最終研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，阿比特龍顯著延長(zhǎng)高危mHSPC患者中位OS（ 53.3個(gè)月VS 36.5個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34％；且阿比特龍明顯延長(zhǎng)mHSPC 患者的rPFS（33.0個(gè)月vs 14.8個(gè)月），顯著降低影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)54%。而且阿比特龍與ADT聯(lián)合治療與單獨(dú)ADT治療相比，可以顯著改善患者的生活質(zhì)量，如延緩疼痛、疲乏進(jìn)展，延長(zhǎng)或維持至生活質(zhì)量下降的時(shí)間，持續(xù)改善總體健康狀況，推遲癥狀性骨相關(guān)事件發(fā)生和化療類藥物的應(yīng)用。

隨著上述兩項(xiàng)重磅研究結(jié)果的公布，2018年國(guó)內(nèi)外指南迅速將阿比特龍寫入mHSPC的一線治療推薦當(dāng)中。今年4月份，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的前列腺癌診療指南2019.V2版對(duì)mHSPC的治療作出明確推薦（詳見下圖）：1）阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT方案推薦用于所有類型的mHSPC患者的臨床治療（1類證據(jù)）；2）阿比特龍聯(lián)合甲潑尼龍+ADT的方案作為mHSPC患者的補(bǔ)充治療（證據(jù)等級(jí)2B）；3）ADT+多西他賽治療方案僅被推薦用于高腫瘤負(fù)荷的mHSPC患者。

一線治療方案

Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC效果顯著，有望挑戰(zhàn)阿比特龍一線治療地位

此次安斯泰來和輝瑞提交Xtandi的sNDA是基于兩項(xiàng)名為ARCHES和ENZAMET的III期研究數(shù)據(jù)。其中ARCHES研究包括1150例mHSPC患者，數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑+雄激素剝奪療法（ADT）相比，Xtandi+ADT將mHSPC患者的放射學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低61%，將更多患者的前列腺特異性抗原（PSA）降低到無法檢測(cè)到的水平，安全性方面，Xtandi與之前治療CRPC的臨床研究一致。Xtandi+ADT治療組3-4級(jí)不良事件（AE）發(fā)生率為23.6%（對(duì)照組24.7%），安慰劑+ADT方案組為24.7%，且沒有發(fā)生意料之外的AE；而ENZAMET研究包括1125例mHSPC患者，旨在評(píng)估與ADT+非甾體抗雄激素（NSAA）相比，Xtandi+ADT在治療mHSPC患者中的效果。數(shù)據(jù)顯示：與NSAA+ADT方案相比，Xtandi+ADT方案將mHSPC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了33%，Xtandi+ADT方案組3年OS為80%（對(duì)照組為72%），且隨訪期間的不良事件與疾病分期、患者年齡和試驗(yàn)方案的已知安全性相一致，在中位隨訪期為34個(gè)月時(shí)，Xtandi組合療法組有102名患者死亡，對(duì)照組有143人死亡。

Xtandi和阿比特龍自上市后迅速成為前列腺癌治療領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品，阿比特龍雖較Xtandi上市早，但2015年以后，Xtandi的年銷售額就反超了阿比特龍。適應(yīng)證方面，兩者均可以用于治療mCRPC，但是Xtandi還可以用于治療nmCRPC患者，阿比特龍可以用于治療轉(zhuǎn)移性高風(fēng)險(xiǎn)去勢(shì)敏感性前列腺癌（mCSPC）。Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC的申請(qǐng)不僅在美國(guó)提交，而且也在歐洲提交了，并且EMA已于今年7月份受理了該申請(qǐng)。如若Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC的申請(qǐng)獲批，Xtandi則有望挑戰(zhàn)阿比特龍?jiān)趍HSPC治療領(lǐng)域的一線地位，搶占阿比特龍?jiān)趍CSPC治療領(lǐng)域的市場(chǎng)份額。

參考資料：

[1]U.S. FDA Grants XTANDI® (enzalutamide) Application Priority Review for the Treatment of Men with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Retrieved August 21, 2019

[2]Armstrong et al, (2019). ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.19.00799 Journal of Clinical Oncology

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