目前，已經(jīng)獲批上市的PARP抑制劑共有四款，分別是阿斯利康的奧拉帕利(Olaparib)、美國克洛維斯腫瘤公司的蘆卡帕利(Rucaparib)、Tesaro公司的尼拉帕利(Niraparib)以及輝瑞的他拉唑帕利(Talazoparib)，當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥主要是卵巢癌和乳腺癌，不過各公司也一直在探索它們在新領(lǐng)域的治療作用，預(yù)計新適應(yīng)癥的獲批也是指日可待。當(dāng)前以上四家共同瓜分PARP抑制劑市場，但誰更具優(yōu)勢，下面筆者將慢慢給大家分析。
PARR抑制劑的發(fā)現(xiàn)及其作用機制
PARP即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，在DNA損傷斷裂時它會被激活，從而識別并結(jié)合到DNA得斷裂位置上，并進(jìn)一步激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復(fù)過程。研究發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞不止PARP這一個修理工，BRCA 基因產(chǎn)生的蛋白也具有修復(fù)功能。正常細(xì)胞擁有這套雙保險機制，如果BCRA正常，PARP抑制劑仍阻擋不了癌癥細(xì)胞的修復(fù)，但是如果BCRA無法正常工作，PARP抑制劑就可以實現(xiàn)只殺死癌細(xì)胞而不殺正常細(xì)胞的作用。
PARP 抑制劑+BRCA 基因突變就是我們所說的"合成致死"，簡單來講就是當(dāng)兩種不同的基因或蛋白同時發(fā)生變化時會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而這兩種基因／蛋白中如果只有一種異常則不會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。自此PARP抑制劑應(yīng)運而生，成為新的癌癥靶向治療藥物。
已獲批PARP抑制劑及最新研究進(jìn)展
利用合成致死原理，接受PARP抑制劑治療的動物可成功地收縮實體腫瘤細(xì)胞，這給難治性腫瘤的治療帶來了希望。迄今為止，美國FDA總共批準(zhǔn)了四款PARP抑制劑，分別是奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，詳見下表：
? 奧拉帕利是美國FDA批準(zhǔn)第一個PARP抑制劑，商品名Lynparza，于2014年12月上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療。它也是用于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的首 個PARP抑制劑，且于同年獲EMA批準(zhǔn)單藥用于卵巢癌成人患者的維持治療。目前其適應(yīng)癥已經(jīng)擴大到乳腺癌、輸卵管癌、胰 腺癌等，且臨床地位也進(jìn)一步得到了提升。更值得慶祝的是，奧拉帕利于2018年8月獲NMPA批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，成為國內(nèi)唯一獲批的小分子靶向PARP抑制劑，但是其價格太貴，惠及人群還是很少。近日，奧拉帕利在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）男性患者的3 期臨床試驗PROfound中也取得積極結(jié)果。
? 蘆卡帕利是美國獲批的第二款PARA抑制劑，最初由輝瑞研發(fā)，但在賽諾菲的首 個PARP抑制劑Ⅲ期研究失敗后，輝瑞將蘆卡帕利轉(zhuǎn)讓給美國克洛維斯公司（默沙東把尼拉帕利授權(quán)給了Tesaro）。2016年12月美國FDA加速批準(zhǔn)其上市，商品名為Rubraca，這也拯救了搖擺不定的克洛維斯生物醫(yī)藥公司。
? 尼拉帕利于2017年3月被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，商品名Zejula，是美國FDA批準(zhǔn)的首 個無需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測就可用于治療的PARP抑制劑。同年11月，EMA批準(zhǔn)其用于維持治療對含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。2016年的時候，再鼎醫(yī)藥與TESARO達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得尼拉帕利在中國市場的獨家研發(fā)和銷售權(quán)，并于2018年在中國香港獲批，用于對含鉑化療完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的鉑敏感復(fù)發(fā)性高級別漿液性的上皮卵巢癌患者的治療。目前在內(nèi)地還沒有獲批任何適應(yīng)癥，但再鼎醫(yī)藥在研究尼拉帕利在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多個瘤種中的應(yīng)用（研發(fā)代碼為ZL-2306），其中ZL-2306維持治療卵巢癌和小細(xì)胞肺癌的研究已在中國進(jìn)展至臨床3期，另外還有4項研究進(jìn)展至臨床2期。
? 他唑拉帕利由輝瑞研發(fā)，具有雙重作用機制，不僅能夠阻斷PARP酶的活性，還可以將PARP酶束縛在DNA損傷位點，于2018年10月獲FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌。目前還有3項關(guān)于其治療卵巢癌的臨床研究，其中有2項I和II期的臨床研究尚在開展中，已經(jīng)完成的I研究結(jié)果顯示：Talazoparib后線治療gBRAC突變的卵巢癌患者的ORR為42％。
四分天下，哪家更強
已經(jīng)獲批上市的這四款PARP抑制劑，結(jié)構(gòu)相似，都有一個與NAD+競爭結(jié)合PARP的煙酰胺部分。從分子結(jié)構(gòu)上來判斷哪個更強，還很難下定論，而且也沒有頭對頭的臨床實驗，且各個臨床入組的患者又有區(qū)別，直接比較難。但至于誰潛力，還需以臨床結(jié)果為導(dǎo)向。從目前獲批的適應(yīng)癥范圍和現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，奧拉帕利不僅安全性更好，而且還占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢。2017年全球PARP抑制劑的銷售額達(dá)4.62億美元，其中奧拉帕利就占據(jù)了64%的市場份額，而蘆卡帕利和尼拉帕利僅占據(jù)36%的市場份額。并且阿斯利康對奧拉帕利寄予了厚望，預(yù)計其年銷售額峰值有望突破20億美元。
目前，PARP抑制劑在卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌等相關(guān)適應(yīng)癥上已經(jīng)獲批，前列腺癌也有不錯的臨床效果，肺癌、胃癌的適應(yīng)癥也在開拓中。并且越來越多的研究也證明PARP抑制劑與免疫細(xì)胞療法聯(lián)合也是非常有希望的方向。相信在不遠(yuǎn)的將來，PARP抑制劑的適應(yīng)癥有望拓展到更大的領(lǐng)域，造福更多的患者。而且國內(nèi)眾多企業(yè)也開始布局PARP抑制劑市場，且有些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，相信國人有望早日用上價廉質(zhì)優(yōu)的PARP抑制劑。
參考資料：
[1] FDA approves talazoparib for gBRCAm HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. Retrieved October 16, 2018.
[2] Pilié P G, Tang C, Mills G B, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer.
[3]Olaparib forMetastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New EnglandJournal of Medicine. June 4, 2017.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
