拜耳Darolutamide喜獲FDA批準(zhǔn) 前列腺癌市場競爭愈發(fā)激烈

       七月最后一天，前列腺癌治療領(lǐng)域再傳喜訊，拜耳的口服前列腺癌藥物Darolutamide喜獲FDA批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。這是2010年以后FDA批準(zhǔn)的第六款前列腺癌藥物，自此前列腺癌市場再添一員，競爭將愈發(fā)激烈。

       關(guān)于前列腺癌及其治療藥物

       前列腺癌是全球最常見癌癥之一，是造成全球男性死亡的第二大殺手。該病早期無明顯癥狀，一般確診時就已處于晚期。據(jù)估計，有七分之一的男性在其一生中會確診為前列腺癌。近年來隨著診斷技術(shù)的發(fā)展、人口老齡化的加劇以及生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變等因素,前列腺癌的發(fā)病率日趨上升。

       前列腺癌常由男性激素過量引起，其常規(guī)治療是降低患者體內(nèi)的雄激素水平，臨床上可通過外科手術(shù)去勢和/或雄激素剝奪療法（ADT）來達(dá)到這一目的。早起局灶性前列腺癌通?？梢灾斡?，而去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）目前還無法治愈。CRPC是指盡管睪酮水平已達(dá)到去勢水平但病情依然進(jìn)展的前列腺癌，分為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）和非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。nmCRPC是指沒有臨床證據(jù)顯示癌細(xì)胞正在擴(kuò)散至身體其他部位，但前列腺特異性抗原（PSA）水平卻持續(xù)升高，這類患者一般最終難逃轉(zhuǎn)移的厄運(yùn)。

       目前，前列腺癌的治療方法包括手術(shù)治療、放化療和內(nèi)分泌治療。臨床上常用于治療前列腺的藥物有：1）化學(xué)類藥物如環(huán)磷酰胺、阿霉素、絲裂霉素等，2)免疫類藥物如干擾素、白細(xì)胞介素等，3）內(nèi)分泌類藥物如氟他胺、康士得、比卡魯胺、阿巴瑞克、地加瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林等，4）雙磷酸鹽類藥物。自2010年以來，F(xiàn)DA總共批準(zhǔn)5款前列腺癌藥物(詳見下表)。

       Sipuleucel-T是一種由載有重組前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原的腫瘤患者自身的神經(jīng)元樹突細(xì)胞構(gòu)成的血液制品，是美國首款、也是唯一一款獲批用于治療無癥狀或具有輕微癥狀的mCRPC患者的**，臨床試驗結(jié)果顯示它可以平均延長前列腺癌患者4.1個月的生存期。

       卡巴他賽是一種紫杉醇烷類微管抑制劑，一項名為FIRSTANA是一項多中心、多國參與的III期研究結(jié)果表明與多西他賽相比，卡巴他賽的OS和PFS沒有差異，這意味著卡巴他賽有望取代多西他賽成為前列腺癌的一線藥物。

       Zytiga是一種口服有效的CYP17A酶不可逆抑制劑，可以抑制睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中雄激素生成，臨床研究表明它可使前列腺癌患者體內(nèi)得PSA水平顯著下降，且有助于縮小腫瘤，使前列腺癌晚期患者的壽命延長數(shù)年，目前正在探索其用于治療乳腺癌和腸癌。

       Xtandi是一種新穎的、每日一次的口服雄激素受體信號傳導(dǎo)抑制劑，可以抑制雄激素受體信號傳導(dǎo)通路中的多個步驟，旨在干擾睪酮結(jié)合前列腺癌細(xì)胞的能力，已被證明能夠降低癌細(xì)胞的生長，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，2018年7月被FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥用于非轉(zhuǎn)移性CRPC。并且它可用于對阿比特龍耐藥的患者，臨床數(shù)據(jù)對比顯示恩雜魯胺延長患者PFS明顯優(yōu)于阿比特龍（恩雜魯胺的PFS為20個月，阿比特龍的PFS為16.5個月），這意味著恩雜魯胺有望挑戰(zhàn)阿比特龍治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺一線寶座的地位。

       Xofigo 是一種含有**物質(zhì)鐳-223二氯化合物的**制劑，主要釋放α射線用于治療，研究發(fā)現(xiàn)骨骼、骨髓與腸壁是吸收輻射量的地方。目前正在研究其用于治療前列腺癌手術(shù)后復(fù)發(fā)患者以及有骨轉(zhuǎn)移且接受過激素療法的乳腺癌患者。

       Erleada®一種口服給藥的新一代雄激素受體（AR）抑制劑，是FDA批準(zhǔn)的首個治療nmCRPC的藥物，也是首個憑借無轉(zhuǎn)移生存期的臨床終點獲批上市的抗腫瘤新藥。一項名為SPARTAN的III期臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，Erleada使nmCRPC患者轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險顯著降低72%、同時使無轉(zhuǎn)移生存期顯著延長2年多。

       前列腺癌藥物銷售情況及市場現(xiàn)狀

       查閱資料發(fā)現(xiàn)，從2013年到2015年，部分前列腺癌藥物的銷售情況如下表（銷售額單位為：億美元）。阿斯利康的戈舍瑞林在未來幾年銷售額預(yù)計將緩慢下降，到2024年約為4.05億美元，而拜耳Xofigo在未來幾年預(yù)計銷售額將呈緩慢增長，到2024年預(yù)計為5.28億美元。

       恩雜魯胺和阿比特龍是前列腺癌藥物市場中的兩枚重磅炸 彈（這兩個藥品的月治療費(fèi)用分別為5萬元、6萬元），近年來其全球銷售額如下圖。

       阿比特龍自2011年上市以來，第二年的全球銷售額便接近10億美元，2014年更是突破了20億美元，實現(xiàn)驚人的翻番。之后，銷售額均保持在23億美元左右。據(jù)湯森路透預(yù)測，未來幾年阿比特龍的銷售額將維持在20億美元以上。并且2015年5月，阿比特龍已在中國被批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。由于仿制藥的競爭，阿比特龍2018年之后的銷售額將會呈現(xiàn)斷崖式的下跌。目前國內(nèi)恒瑞的阿比特龍仿制藥已經(jīng)獲批，國內(nèi)患者有望以更低的價格來使用次藥。

       恩雜魯胺比阿比特龍獲批的晚，但是其在上市后銷售額迅速增長，自2015年開始恩魯胺的銷售額就趕超了阿比特龍，兩者形成了強(qiáng)烈的市場競爭。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，恩雜魯胺在2024年的全球銷售額將達(dá)到44.67億美元，成為前列腺癌治療領(lǐng)域的巨無霸產(chǎn)品

       除了這兩款重磅藥物，業(yè)界也比較看好阿帕魯胺的商業(yè)前景，估計其上市后將迅速被市場接納，2024年的全球銷售額預(yù)計將達(dá)到21.15億美元。此次拜耳的darolutamide獲批，給前列腺癌市場帶來了新的活力，有望進(jìn)一步加劇前列腺癌市場的競爭。

       前列腺癌在研藥物

       除了上述提到的這些藥物，阿斯利康和默沙東合作開發(fā)的新藥Lynparza（olaparib），它是首個有潛力利用DNA損傷應(yīng)答通路缺陷來優(yōu)先殺死癌細(xì)胞的PARR抑制劑，目前已獲批用于治療晚期卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，現(xiàn)在正在研究其用于治療前列腺癌和胰 腺癌。去年一項名為Study 08的二期臨床研究顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療阿比特龍單藥相比，Lynparza聯(lián)合阿比特龍可以顯著改善mCRPC患者的中位放射學(xué)無進(jìn)展生存期。Endocyte用于治療mCRPC的177Lu-PSMA-617，一種的潛在first-in-class**配體療法（RLT），其II期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，目前正在針對患有mCRPC男性患者在全球范圍內(nèi)開展III期臨床試驗。古巴研制的前列腺癌**HeberProvac，2012年二期臨床研究結(jié)果顯示其可以顯著改善前列腺癌患者的生活質(zhì)量；國內(nèi)海創(chuàng)藥業(yè)的雄激素受體拮抗劑HC-1119，臨床前研究顯示其藥代動力學(xué)特征、抗腫瘤活性、安全性均優(yōu)于國外同類產(chǎn)品恩雜魯胺，2016年獲得我國藥監(jiān)局頒發(fā)的臨床研發(fā)批文，目前正在進(jìn)行三期臨床研究；開拓藥業(yè)的普克魯胺，不僅可以抑制雄激素受體，還具有誘導(dǎo)雄激素受體表達(dá)下調(diào)的作用，并且作為治療前列腺癌和晚期乳腺癌的1.1類創(chuàng)新藥，曾于2011年獲得國家"十二五"重大新藥創(chuàng)新專項資助，已于去年年底開始招募三期臨床患者；恒瑞醫(yī)藥的雄激素受體拮抗劑SHR3680，已今年3月份啟動一項II期研究旨在研究其聯(lián)合氟唑帕利在醋酸阿比特龍和多西他賽治療失敗的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的臨床效果。最后衷心祝愿上述藥物可以早點獲批上市，造福更多的前列腺癌患者。

       參考資料：

       [1].Enzalutamide:A Review of Its Use in Chemotherapy-Na? ¨ve Metastatic Castration-ResistantProstate Cancer

       [2].AbirateroneAcetate: A Review in Metastatic Castration-Resistant Prostrate Cancer

       [3].Development of a Second-Generation Antiandrogen forTreatment of Advanced Prostate Cancer

       [4].Sipuleucel-T (Provenge) Injection The FirstImmunotherapy Agent (Vaccine) For Hormone-Refractory Prostate Cancer.