單克隆抗體藥物研發(fā)及市場現(xiàn)狀

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2022-07-29

全球單克隆抗體藥物市場規(guī)模約千億美元，近10年來仍保持10%以上的增速，高于醫(yī)藥行業(yè)5%～6%的平均增速水平，美國是全球最大的單克隆抗體藥物研發(fā)基地。

B淋巴細胞只能產(chǎn)生一種專有的、針對一種抗原決定簇的抗體，所以具有理化性質(zhì)高度專一、生物活性單一、與抗原結(jié)合特異性強等特點，單克隆抗體是由單個B淋巴細胞克隆所分泌的抗體。經(jīng)過30多年的研究和發(fā)展，單克隆抗體藥物在腫瘤和自身免疫疾病治療領(lǐng)域取得了巨大進展，同時也成為了醫(yī)藥領(lǐng)域增長速度最快、最有前景的發(fā)展方向。

基因工程抗體技術(shù)主要包括人源化技術(shù)、抗體庫技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)等，在這些技術(shù)的推動下，單克隆抗體人源化程度不斷提高，并不斷往小型化、功能化等方向拓展。根據(jù)結(jié)構(gòu)，可將單克隆抗體分為:單克隆抗體（鼠源單抗、嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗）和抗體偶聯(lián)藥物、多特異性抗體、抗體融合蛋白、小分子抗體（Fab、ScFv、VHHS）等新型單克隆抗體。其中人源化單克隆抗體藥物的上市數(shù)量最多，約占單克隆抗體藥物上市總數(shù)的 37.6% ；新型單克隆抗體中小分子抗體的上市數(shù)量最多，占單克隆抗體藥物上市總數(shù)的9.8%。

目前，單克隆抗體藥物的生物學(xué)功能主要體現(xiàn)在抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子、激活針對腫瘤的免疫固有性和適應(yīng)性、抗體偶聯(lián)細胞毒藥物三個方面。單克隆抗體藥物的靶點主要集中在 HERTNF、CD20、PD-1 /L1、VEGF以及CD3，其中靶向HER2的單克隆抗體藥物數(shù)量最多，作用機制是下調(diào)HER2 表達水平并抑制腫瘤生長。靶向TNF-α的單克隆抗體藥物數(shù)量排名第二，作用機制是中和血液中游離型TNF-α和免疫細胞表面跨膜型 TNF-α活性，阻斷TNF-α 與 I型TNF-α受體p55及II型TNF-α受體p75的亞基結(jié)合。

全球已上市的單克隆抗體藥物中銷售額高于10億美元的有20多個，其中排名前十的分別是BASF Knoll 和 CambridgeAntibody Technology( CAT) 合作研發(fā)的 TNF-α全人源單克隆抗體，即阿達木單抗Adalimumab ( Humira ) ；Johnson＆Johnson、Merck、MitsubishiTanabe Pharma 共同研發(fā)的人/鼠IgG1k 同型鏈上的嵌合單克隆抗體，主要用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊性銀屑病等疾病的英夫利西單抗Infliximab (Remicade )；Roche生產(chǎn)的抗 CD20 人鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗Rituximab (Rituxan; MabThera) ；Genentech 公司開發(fā)的曲妥珠單抗Trastuzumab ( Herceptin ) ；Roche 旗下 Genentech 開發(fā)的全球首個可廣泛用于多種腫瘤的抗血管生成藥物貝伐珠單抗Bevacizumab ( Avastin ) ；Bristol-Myers Squibb( BMS) 和 Ono Pharmaceutical聯(lián)合開發(fā)的一種抗 PD-1 完全人源化的 IgG4 型單克隆抗體納武利尤單抗Nivoluma ( Opdivo) ；Johnson＆Johnson 研發(fā)的一種高親和力、全人源化 IgG1k 單克隆抗體，其靶點為 IL-12 /IL-23的p40亞基的優(yōu)特克單抗Ustekinumab ( Stelara ) ；Amgen 研發(fā)的首個靶向核因子KB 受體活化因子( RANK) 配體的全人源單克隆抗體地諾單抗Denosumab ( Pralia) ；Merck 研發(fā)的一種與 PD-1受體結(jié)合的人源化單克隆抗體帕博利珠單抗Pembrolizumab ( Keytruda)；Roche 旗下 Genentech 和 Novartis 合作開發(fā)的第二代人源化抗血管內(nèi)皮生長因子( VEGF)重組鼠單克隆抗體片段，以及由 Bevacizumab 的部分抗體片段衍生加工而成的Ranibizumab ( Lucentis ) 雷珠單抗。

自1986年FDA批準(zhǔn)第一個治療性單克隆抗體藥物以來，單克隆抗體藥物從靶點開發(fā)到技術(shù)改進，從臨床研究到商業(yè)化策略，各個方面均日趨成熟，已經(jīng)成為醫(yī)藥領(lǐng)域的主流新秀。目前共有上百個國家/地區(qū)競逐單克隆抗體藥物市場，其中藥物研發(fā)和商業(yè)化數(shù)量排名前十的國家/地區(qū)主要為美國、中國、瑞士、日本、韓國、英國、德國、加拿大、印度和法國。截止去年10月，總部位于美國的企業(yè)在單克隆抗體藥物研發(fā)和商業(yè)化方面遙遙領(lǐng) 先，單克隆抗體藥物數(shù)量高達761個，已上市的藥物有 64個；而總部位于我國（不含中國臺灣）的企業(yè)的單克隆抗體藥物有359個，數(shù)量排名第二，但是已上市的藥物僅有8個。

全球單克隆抗體藥物市場規(guī)模約千億美元，近10年來仍保持10%以上的增速，高于醫(yī)藥行業(yè)5%～6%的平均增速水平，美國是全球的單克隆抗體藥物研發(fā)基地。PD-1 /L1藥物、抗體Fc融合蛋白藥物等有廣闊的市場前景，多特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物正逐步進入全新的發(fā)展階段。

單克隆抗體未來的研發(fā)趨勢將集中在新靶點、新適應(yīng)癥、新用藥方案。首先，PD-1 /PD-L1 的發(fā)現(xiàn)使腫瘤類單克隆抗體藥物市場迅速壯大，伴隨著人類后基因組學(xué)及代謝組學(xué)的發(fā)展，越來越多的單克隆抗體藥物新靶點將被發(fā)現(xiàn)和研究，單克隆抗體藥物的種類將會繼續(xù)增多；其次，單一適應(yīng)癥針對的患者群體有限，隨著基礎(chǔ)研究的深入、臨床試驗的突破等，單克隆抗體藥物對惡性腫瘤和自身免疫疾病以外其他領(lǐng)域的滲透會越來越多，藥物的競爭力和市場空間將會進一步擴大；再次，臨床上部分藥物聯(lián)合使用表現(xiàn)的療效顯著強于單一藥物，通過開發(fā)新的用藥方案，可以顯著提高藥物使用頻率和適用范圍。

參考文獻：

[1] Rodgers.K.R.Chou.R.C.Therapeutic monoclonal antibodies andderivatives: Historical perspectives and future directions．Biotechnology Advances,2016,34( 6) : 1149-1158．

[2] 高倩,江洪,葉茂,郭文娟.全球單克隆抗體藥物研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢[J].中國生物工程雜志,2019,39(03):111-119.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。

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