復(fù)星研發(fā)投入25億排第3！CD19 CAR-T、ALK、IDH2、CDK4/6各熱門靶點(diǎn)一網(wǎng)打盡

         各位端午安康！繼續(xù)2018年研發(fā)投入TOP10藥企分析系列，今天筆者分析的對象就是去年因漢利康而大出風(fēng)頭的復(fù)星，下面我們來看一下復(fù)星的研發(fā)管線以及未來3年即將上市的重磅產(chǎn)品。

       藥品制藥與研發(fā)業(yè)務(wù)研發(fā)投入增長76.49%

       2018年，復(fù)星營收249.18億元，同比增長34.45%；實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤27.08億元，同比下降13.3%；研發(fā)投入共25.07億元，同比增長63.92%，研發(fā)投入占營收比重超過10%， 研發(fā)費(fèi)用14.80億元，同比增長44.14%。其中，藥品制造與研發(fā)業(yè)務(wù)研發(fā)投入22.50億元，同比增長76.49%，研發(fā)費(fèi)用12.55億元，同比增長57.10%。

       復(fù)星2011-2018年研發(fā)投入情況

       研發(fā)管線"一個中心，兩個基本點(diǎn)"

       復(fù)星主營業(yè)務(wù)分為4大塊，分別是藥品制造與研發(fā)、醫(yī)療服務(wù)、醫(yī)療器械與醫(yī)學(xué)診斷以及醫(yī)藥分銷和零售。本文筆者只分析藥品制造與研發(fā)業(yè)務(wù)，此前有讀者留言希望了解復(fù)星的大分子、小分子研發(fā)管線，今天筆者就這兩個方面來分析。

       復(fù)星目前的研發(fā)管線概括就是"一個中心，兩個基本點(diǎn)"。一個中心指以生物類似藥為中心，兩個基本點(diǎn)指堅(jiān)持發(fā)展生物創(chuàng)新藥，堅(jiān)持發(fā)展小分子創(chuàng)新藥。

       大分子-國內(nèi)研發(fā)第一梯隊(duì)

       復(fù)星子公司復(fù)宏漢霖屬于國內(nèi)生物藥研發(fā)第一梯隊(duì)。復(fù)宏漢霖研發(fā)可以分為兩大塊，一塊就是生物類似藥，另一塊就是生物創(chuàng)新藥及其他。

       復(fù)星醫(yī)藥大分子研發(fā)管線

       （根據(jù)公開資料整理，標(biāo)紅處代表國內(nèi)原研沒有批準(zhǔn)該適應(yīng)癥，若有不全處，歡迎補(bǔ)充,）

       --生物類似藥-利妥昔單抗開天辟地

       2019年2月22日，復(fù)宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）獲NMPA批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)獲批的首 個生物類似藥。由此，利妥昔單抗開啟了復(fù)星醫(yī)藥的生物藥大時代。

       目前，復(fù)宏漢霖的阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗生物類似藥均已經(jīng)報產(chǎn)，其中阿達(dá)木單抗生物類似藥有望年底前獲批上市，貝伐珠單抗生物類似藥也有望年底前報產(chǎn)。這個月筆者分析的科倫、信達(dá)、中國生物制藥均在積極布局生物類似藥，復(fù)宏漢霖的其他類型生物類似藥能否第一個上市，一切充滿未知數(shù)，筆者將持續(xù)關(guān)注。

       此外，復(fù)宏漢霖的HLX10+HLX04 聯(lián)合治療方案是國內(nèi)首 個獲批臨床試驗(yàn)申請的國產(chǎn)單抗聯(lián)合治療方案。

       更多生物類似藥信息參見筆者寫的萬 能文章《刀光 劍影！誰會是下一個"漢利康"？》。

       --生物創(chuàng)新藥-多個熱門靶點(diǎn)均有布局

       復(fù)宏漢霖的生物創(chuàng)新藥在多個熱門靶點(diǎn)均有布局，大部分均處在臨床初期研究階段。此外，復(fù)宏漢霖在PD-1、PD-L1單抗均有布局。其中，HLX20屬于PD-L1單抗，筆者之前分析的中國生物制藥的TQB2450、科倫的KL-A167也屬于PD-L1單抗?？梢钥闯觯趪鴥?nèi)PD-1快成紅海的時候，好多藥企已經(jīng)把目標(biāo)轉(zhuǎn)向了PD-L1單抗。

       --其他生物藥-積極布局CAR-T

       復(fù)星醫(yī)藥的生物藥還不得不提一個重量級產(chǎn)品，即益基利侖賽（擬定）（代號：FKC876）。

       FKC876（美國商品名：Yescarta）屬于抗人CD19 CAR-T細(xì)胞注射液，是復(fù)星凱特2017年初從美國Kite Pharma引進(jìn)的CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，復(fù)星凱特獲得了Kite關(guān)于本品的全部技術(shù)授權(quán)，并擁有中國包括中國香港中國澳門的商業(yè)化權(quán)利。

       FKC876已于2017年10月18日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，治療復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，是美國FDA批準(zhǔn)的首 款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞藥物。2018年8月27日，F(xiàn)KC876成為歐洲第一批獲批準(zhǔn)上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）。

       FKC876以生物制品3類申報臨床，并于2018年9月獲NMPA批準(zhǔn)臨床，用于復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療。

       （來源于藥智數(shù)據(jù)）

       目前，全球共有2款CAR-T藥物上市，分別是諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta，這兩個藥物都是靶向CD19。之所以選擇CD19，是因?yàn)樵贐細(xì)胞白血病和淋巴瘤中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于其它潛在靶點(diǎn)（如CD20、CD22）。CD19還可表達(dá)于正常B細(xì)胞，因此可致B細(xì)胞增生不良，可通過輸注免疫球蛋白減輕B細(xì)胞減少對體液免疫的影響，B細(xì)胞增生不良先于機(jī)體對CAR產(chǎn)生的抗體反應(yīng)。

       這兩款CAR-T療法的2018年市場規(guī)模為3.4億美元。諾華受制于產(chǎn)能，2018年銷售收入為7600萬美元。產(chǎn)品晚一些上市的吉利德/Kite則取得了2.64億美元的業(yè)績。

       目前，尚無與該產(chǎn)品具有相同靶點(diǎn)的同類藥物在中國大陸境內(nèi)上市。

       小分子-各熱門靶點(diǎn)全都有

       復(fù)星醫(yī)藥旗下子公司復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥主要研發(fā)小分子創(chuàng)新藥，復(fù)瑞替尼、FNC-411、PA-824、 FN-1501、FCN-437 等多個小分子創(chuàng)新藥產(chǎn)品（包括1個改良型新藥）及多個適應(yīng)癥于中國大陸獲臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。

       復(fù)星醫(yī)藥小分子研發(fā)管線

       （根據(jù)公開資料整理，若有不全處，歡迎留言交流討論）

       --復(fù)瑞替尼有望第一個上市的1類新藥

       這里筆者重點(diǎn)介紹一下復(fù)瑞替尼（代號：SAF-189s）。復(fù)瑞替尼是中科院上海藥物研究所與重慶復(fù)創(chuàng)共同研發(fā)的1.1類新藥，同時也是國內(nèi)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的首 個申報臨床的1.1類新型二代ALK抑制劑。復(fù)瑞替尼獲新藥重大專項(xiàng)優(yōu)先審評藥物品種資格，于2015年9月28日獲得NMPA頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件。

       臨床前研究表明，復(fù)瑞替尼能夠明顯抑制ALK激酶活性，在ALK依賴的肺癌、淋巴瘤模型上，顯示了極強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性。藥效明顯優(yōu)于去年美國上市的同類二代抑制劑色瑞替尼（英文名：Ceritinib，商品名：Zykadia），并能克服一代抑制劑的突變耐藥，且安全性好，易透過血腦屏障，具有治療肺癌腦部轉(zhuǎn)移的潛力。

       間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）是一種受體酪氨酸激酶，與血液、間質(zhì)和實(shí)體三大類型腫瘤相關(guān)。約3-7%非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者體內(nèi)腫瘤染色體EML4基因外顯子與ALK基因外顯子融合，形成EML4-ALK融合酪氨酸激酶，EML4-ALK融合變異體具有高度的致癌性，且ALK在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。因此，ALK成為一個極具吸引力的癌癥治療靶點(diǎn)。

       截至目前，全球共上市一、二、三代ALK抑制劑，共5款藥物，其中3款在中國上市，分別是克唑替尼、塞瑞替尼和阿來替尼。

       （根據(jù)公開資料整理）

       克唑替尼、塞瑞替尼均于2018年10月國家談判進(jìn)入乙類全國醫(yī)保，降價后年費(fèi)用分別為16-19萬、21.7萬。阿來替尼進(jìn)入深圳大病醫(yī)保，第一年、第二年費(fèi)用分別為25萬、20萬。

       不知道大家還記不記得筆者在2月份寫過一篇文章《貝達(dá)下一個"?？颂婺?quot;來了！！首 個國產(chǎn)ALK肺癌靶向藥恩莎替尼上市申請獲優(yōu)先審評》，貝達(dá)給予厚望的下一個"?？颂婺?quot;恩莎替尼也屬于二代ALK抑制劑，并且進(jìn)度是快于復(fù)瑞替尼的，國內(nèi)還有哪些企業(yè)也在布局ALK，可以閱讀該文章。

       --FN-1501-神秘的IDH2抑制劑

       FN-1501是復(fù)星醫(yī)藥經(jīng)中國藥科大學(xué)轉(zhuǎn)讓、后續(xù)自主研發(fā)的1類新藥，主要用于白血病治療。子公司星泰于2017年分別向NMPA、FDA提交了FN-1501用于治療白血病的臨床試驗(yàn)申請并獲批，目前已經(jīng)開始臨床。

       FN-1501不出意外就是小分子異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑。IDH是一類在三羧酸循環(huán)中起重要作用的酶家族，通過抑制IDH2可以抑制多種促進(jìn)細(xì)胞增殖的酶的活性。2017年8月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新基公司Idhifa （enasidenib）上市，用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血?。ˋML）。AML患者中攜帶IDH2突變的比例大約為8%~19%。

       --FCN-437c-CDK4/6抑制劑

       CDK4/6是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期（G1期）向DNA復(fù)制期（S期）轉(zhuǎn)變，CDK4/6抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。CDK4/6 是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期（G1期）向DNA復(fù)制期（S期）轉(zhuǎn)變，CDK4/6抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

       目前全球共批準(zhǔn)上市了3款CDK4/6抑制劑，分別是輝瑞的Ibrance、禮來的Verzenio以及諾華的Kisqali。2018年市場規(guī)模46.08億美元，其中輝瑞獨(dú)占近90%，一款小分子藥賣出了單抗的風(fēng)采。禮來的Verzenio比諾華的Kisqali晚上市了6個月，但是市場表現(xiàn)更佳，已反超第2名，2018年全球銷售額2.55億美元。

       其中，哌柏西利（中文商品名:愛博新，英文名:Ibrance）于2018年7月31日獲NMPA正式批準(zhǔn)國內(nèi)首 款CDK4/6抑制劑Ibrance上市，針對的適應(yīng)癥為：激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。

       可以預(yù)測，以后國內(nèi)CDK4/6抑制劑市場將會越來越熱鬧。

       感謝親們的閱讀嘻嘻，那么，下一家恒瑞再見哦。

       作者簡介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動態(tài)等。

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