一種物質(zhì)存在兩種或兩種以上的固體物質(zhì)狀態(tài)稱為多晶型現(xiàn)象，也稱"同質(zhì)異晶現(xiàn)象"。藥物不同晶型存在迥然不同的性質(zhì)差異，藥物不同晶型間差異既表現(xiàn)在外觀、熔點、密度、硬度、折光度等物理性質(zhì)方面，也表現(xiàn)在溶解度、溶解速率等化學(xué)性質(zhì)上，更重要的是常常體現(xiàn)在生物利用度、毒副作用等生物學(xué)性質(zhì)上。此外，還可能表現(xiàn)在穩(wěn)定、亞穩(wěn)定、不穩(wěn)定等熱力學(xué)穩(wěn)定性質(zhì)的差異。藥物的多晶型會直接影響藥品的有效性、安全性和藥品質(zhì)量。
藥物多晶型的形成根本原因是分子結(jié)構(gòu)與分子排列的變化，包括物質(zhì)狀態(tài)差異、分子排列、分子構(gòu)象、結(jié)晶溶劑結(jié)晶水、分子作用力等方面。但通常情況下，一個藥物的多晶型成因往往是多種因素共同作用的。除了這些根本原因使其從內(nèi)在發(fā)生變化，不同環(huán)境參數(shù)的改變則是促使并誘導(dǎo)藥物產(chǎn)生不同晶型物質(zhì)的外部因素。如樣品制備過程中的單一溶劑的種類、混合溶劑的數(shù)量、種類與比例、溶液的過飽和度等化學(xué)參數(shù)，以及溫度、濕度、壓力、時間、速度等物理參數(shù)的改變，都可能誘導(dǎo)不同晶型的產(chǎn)生。
我國目前的現(xiàn)代化學(xué)藥開發(fā)仍然是以仿制藥為主，創(chuàng)新為輔，我國市場應(yīng)用的化學(xué)藥物 95%是仿制藥。因此隨著國際制藥企業(yè)對藥物晶型的重視與利用，我國也隨之進入晶型藥物開發(fā)階段。目前市場上熱門的仿制藥物品種，很大比例都存在多晶型問題，如抗血小板聚集藥物硫酸氫氯吡格雷、自由基清除劑依達拉奉、抗真菌藥伏立康唑、抗痛風(fēng)新藥非布司他、治療粒細(xì)胞白血病新藥伊馬替尼、抗乙型肝炎病毒新藥恩替卡韋等。
藥物晶型研究依次分為晶型的篩查制備、表征分析、成藥性評價和質(zhì)量控制等不同階段。晶型的篩查制備技術(shù)包含兩方面內(nèi)容，一是晶型篩查，二是晶型制備，晶型篩查目的是盡可能發(fā)現(xiàn)不同晶型物質(zhì)狀態(tài)，為后續(xù)晶型評價，獲得優(yōu)勢藥物晶型提供全面的物質(zhì)基礎(chǔ)，而晶型制備則是通過條件參數(shù)的優(yōu)化，獲得盡可能純的晶型純品。在晶型的篩查制備技術(shù)中，可以采用化學(xué)方法、物理方法、化學(xué)物理聯(lián)合等多種方法。其中化學(xué)方法是晶型藥物研究中最為常用的方法，按照重結(jié)晶技術(shù)種類劃分，常用的化學(xué)方法包括溶劑揮發(fā)法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、回流重結(jié)晶法、快速沉淀法、噴霧干燥法、懸浮攪拌法、pH變化法等。
晶型的檢測分析技術(shù)是闡釋晶型成因、認(rèn)識晶型本質(zhì)的"眼睛"，定性方法可以實現(xiàn)藥物不同晶型的識別與鑒定，定量方法可以完成原料藥晶型純度與制劑晶型含量的質(zhì)量控制。目前應(yīng)用于晶型領(lǐng)域的檢測方法主要有，①衍射分析：包括單晶 X 射線衍射分析、粉末 X 射線衍射分析法；②熱分析：主要包括差示掃描量熱分析、熱重分析、熔點分析等；③光譜分析：主要包括紅外光譜、近紅外光譜、拉曼光譜等；④波譜分析：如固態(tài)磁共振波譜法；⑤顯微分析：包括光學(xué)顯微鏡、掃描電子顯微鏡、熱載臺顯微鏡、偏光顯微鏡等；⑥其他方法：如近年來興起的太赫茲、動態(tài)水吸附等。
晶型成藥性評價的目的是確定"優(yōu)勢藥物晶型"，其內(nèi)涵已不僅僅局限于單純的溶解性測定，而是逐漸形成涵蓋藥物晶型物質(zhì)的安全性，有效性（包括體外溶解性、體內(nèi)生物活性等），質(zhì)量穩(wěn)定性，生產(chǎn)可行性等多方面內(nèi)容的系統(tǒng)評價技術(shù)。晶型物質(zhì)的有效性評價是決定其成藥性的最關(guān)鍵要素。
藥物晶型研究對于創(chuàng)新藥物和仿制藥物都具有重要意義。對于創(chuàng)新藥物而言，晶型研究意義首先在于可以改善原料藥成藥性。數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，在確定了具有生物開發(fā)價值的藥物候選物中僅有不足40%能成功上市，這其中藥物候選物自身的理化性質(zhì)，尤其是溶解性缺陷是導(dǎo)致其難以成藥的首要因素。因此，通過晶型篩查尋找并確定具有有效性優(yōu)勢的藥用晶型成為改善候選藥物成藥性的重要手段。另外，晶型研究能夠增加藥物的創(chuàng)新附加值，降低開發(fā)風(fēng)險。再次，晶型研究可以為創(chuàng)新藥物提供繼分子結(jié)構(gòu)之后的第二次物質(zhì)層面的保護，有效延長市場占有期。如英國葛蘭素公司研發(fā)的抗?jié)兯幚啄崽娑。?I 型專利過期后又發(fā)現(xiàn)晶 II 型，并以晶 II 型作為藥用晶型，通過申請新晶 II 型的專利保護，有效延長了藥物的專利效期，為制藥企業(yè)帶來豐厚利潤。對于仿制藥物而言，晶型技術(shù)往往是原研企業(yè)的核心技術(shù)機密，是原研產(chǎn)品的內(nèi)控指標(biāo)。要實現(xiàn)有效仿制必須攻克晶型專利技術(shù)壁壘，保證原料及固體制劑中原料晶型與原研產(chǎn)品一致，否則就會出現(xiàn)仿制藥質(zhì)量療效不如原研藥的現(xiàn)象。另外，晶型專利常?？梢猿蔀榉轮扑幧a(chǎn)企業(yè)突破原研企業(yè)壟斷的有力武器。
總之，面對國際化學(xué)藥物晶型發(fā)展的新趨勢，我國的制藥行業(yè)已經(jīng)隨之進入了晶型藥物研究時代；隨著我國仿制藥質(zhì)量療效一致性評價工作的持續(xù)推動與開展，晶型標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)逐漸成為標(biāo)志藥品質(zhì)量的新高度；因此，在如此的國際國內(nèi)環(huán)境下，我國的晶型藥物研發(fā)正在面臨新的機遇與新的挑戰(zhàn)，相信我國的晶型藥物研究水平在各方的共同努力下定會不斷提升，持續(xù)縮小與國際的差距。
參考文獻：
[1] 楊世穎,周健,張麗,呂揚,杜冠華.我國化學(xué)藥物晶型研究現(xiàn)狀與進展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2019,38(02):177-182.
[2] 杜冠華, 呂揚. 藥品質(zhì)量的影響因素--化學(xué)固體藥物的晶型研究[J]. 藥學(xué)研究, 2017, 36(06):69-71.
作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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