法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTas）抑制劑是一類新型的腫瘤靶向藥物，其作用靶點(diǎn)為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的Ras蛋白。研究證明，Ras基因突變后，由于Ras蛋白持續(xù)處于活化狀態(tài)，會(huì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增生而發(fā)生腫瘤。而法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTas）抑制劑可抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修飾而不能結(jié)合于細(xì)胞膜并發(fā)揮作用，故有抗腫瘤作用。
圖一 新型法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑1結(jié)構(gòu)式
化合物1（圖一）是百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下開(kāi)發(fā)的一款新型法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。該藥物的初步合成工藝路線如圖二所示，該路線以D-苯丙氨酸2為原料，經(jīng)甲酯化反應(yīng)得到中間體3，然后與4-溴靛紅酸酐反應(yīng)得到中間體5；中間體5經(jīng)硼 烷還原后得到中間體6，中間體6經(jīng)氰化反應(yīng)得到化合物7；化合物7與2-噻吩磺酰氯反應(yīng)得到前體化合物8，最后經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1。
圖二 抑制劑1初步合成工藝路線
以上路線可以以22%的總產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物1，但存在一些需要解決的問(wèn)題，比如，在將化合物5轉(zhuǎn)化為中間體6的過(guò)程中需要利用到不利于大規(guī)模制備的還原試劑--硼 烷，研究人員曾嘗試?yán)貌煌臍滗X化物、硼氫化鈉等還原劑來(lái)改善此還原條件，未能取得成功；此外，在將化合物6轉(zhuǎn)化為化合物7的過(guò)程中需要使用過(guò)量的氰 化 物也不利于放大規(guī)模生產(chǎn)（主要從氰 化 物用于反應(yīng)及儲(chǔ)存兩方面考慮）。基于這些存在的問(wèn)題，BMS的研究人員設(shè)計(jì)了抑制劑1的二代合成工藝。
圖三 抑制劑1的二代合成工藝設(shè)計(jì)
抑制劑1的二代合成工藝設(shè)計(jì)如圖三所示，該工藝直接以氰基化合物9為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)得到化合物10，與氨基醇11反應(yīng)后得到化合物，然后與2-噻吩磺酰氯反應(yīng)得到化合物13，進(jìn)一步與本磺酰氯反應(yīng)得到中間體14，還原中間體14中的硝基可以得到中間體15；中間體15可以在堿作用下關(guān)環(huán)后與4-咪唑甲醛反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1；也可以與4-咪唑甲醛反應(yīng)得到化合物16后再在堿作用下關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物1。但以上設(shè)計(jì)在實(shí)施中存在問(wèn)題，例如：化合物9轉(zhuǎn)化為中間體10的過(guò)程中使用大量的NBS，且產(chǎn)率低于50%。研究人員在試驗(yàn)中對(duì)二代工藝進(jìn)行了多次調(diào)整，最終確定了圖四所示的公斤級(jí)制備工藝。
圖四 抑制劑1公斤級(jí)制備工藝
如圖四所示，以氰基化合物9為原料，與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)后得到護(hù)中間體17，然后再高碘試劑作用下得到醛18，并經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到中間體12；中間體12與BSA作用后與2-噻吩磺酰氯反應(yīng)得到中間體13，而后與苯環(huán)酰氯作用得到中間體14；中間體14中的硝基經(jīng)硫代硫酸鈉還原后得到中間體15，在堿性條件下關(guān)環(huán)得到前體化合物8，最后于4-咪唑甲醛發(fā)生還原胺化反應(yīng)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物1。
改進(jìn)后的工藝可以以8步反應(yīng)高效的得到目標(biāo)產(chǎn)物1，該路線相比于初始路線在安全性、經(jīng)濟(jì)性以及放大規(guī)模生產(chǎn)可行性上都有很大改善，BMS的工藝開(kāi)發(fā)人員使用該路線可以單次生產(chǎn)規(guī)模達(dá)10公斤以上，總產(chǎn)率29%。新工藝的開(kāi)發(fā)，為該工藝后續(xù)的臨床前及臨床研究提供了強(qiáng)有力的保障。
參考來(lái)源：
Boguslaw M. Mudryk ，et al. Development of a Practical Synthesis of a Farnesyltransferase Inhibitor，2018
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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