生物藥是制藥行業(yè)近年來發(fā)展最快的子行業(yè)之一，從過去幾年全球藥物銷售排行榜中可以看出，銷量前10的藥物中，生物藥的比例逐年上升。2017年，7種為生物大分子藥，充分展現(xiàn)了市場對于生物藥的認(rèn)可。過去數(shù)年，中國生物藥市場正處于快速發(fā)展階段，增長速度超越全球市場，預(yù)期未來將繼續(xù)強勁增長。
毒理學(xué)安全性評價是介于臨床前和臨床之間的橋梁，是藥物非臨床安全性評價過程中重要環(huán)節(jié)，全面理解毒理數(shù)據(jù)對臨床試驗設(shè)計、提示人體用藥安全具有重要意義。
與小分子化藥不同，大分子生物藥具有獨特的種屬特異性、免疫原性、多種組織親和性等，生物藥的毒理學(xué)評價更多的強調(diào)具體問題具體分析的原則，評價其安全性。對于常規(guī)的生物藥，一般而言，IND之前要開展的毒理試驗總結(jié)如下。
急性**試驗。通過急性試驗可獲得劑量**之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，為長期**試驗劑量選擇提供參考。急性**試驗可結(jié)合在一般藥理學(xué)試驗中進(jìn)行。也可考慮將一般藥理學(xué)參數(shù)結(jié)合到這些試驗的設(shè)計中。對于急性**試驗，F(xiàn)DA不要求做。但目前CFDA要求做,如果缺了該試驗可能不受理。
長期**試驗。長期重復(fù)給藥**試驗是綜合性最強、獲得信息最多、對臨床指導(dǎo)意義的一項試驗。試驗?zāi)康脑谟诖_立**靶器官、劑量反應(yīng)關(guān)系、NOAEL值等。安全藥理試驗、免疫原性/**試驗（淋巴細(xì)胞表型、細(xì)胞因子免疫球蛋白和補體分析等）通常結(jié)合在長毒試驗中進(jìn)行。
重復(fù)給藥的周期應(yīng)根據(jù)臨床試驗的周期和給藥頻率以及動力學(xué)參數(shù)而決定，可從四周，13周至26周。由于大分子半衰期比較長，給藥頻率通常是每周一次，恢復(fù)期四周至10周不等，取決于藥物的清除率。
免疫原性是指機體受刺激后產(chǎn)生的對該抗原的特異的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，涉及細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，也包括固有性免疫應(yīng)答。抗藥抗體影響藥物的暴露量，通常在給藥前、給藥中期、給藥期末、恢復(fù)期各采集一次。免疫原性結(jié)果用來解釋毒理數(shù)據(jù)，但其結(jié)果對于推至人，參考價值并不大。免疫抑制和免疫刺激反應(yīng)是值得關(guān)注的免疫**。在重復(fù)給藥試驗中重點觀察免疫器官組織病理學(xué)檢查、淋巴器官稱重、血液學(xué)（含白細(xì)胞分類）等免疫學(xué)指標(biāo)，為臨床研究方案的設(shè)計提供重要參考。
安全藥理試驗。安全藥理試驗核心組合試驗包括評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)?？蓡为氝M(jìn)行試驗，但一般整合在單次給藥或重復(fù)給藥的**試驗中進(jìn)行。注意應(yīng)選擇相關(guān)性的動物種屬，因其缺乏相關(guān)性，很少用嚙齒類動物。
組織交叉試驗。組織交叉試驗一般僅對單克隆抗體要求，目的是檢查被評估的生物藥是否與人體和動物的各種組織有交叉反應(yīng)。試驗采用免疫組織化學(xué)直接染色法評價生物素化的供試品（Biotin-TA）和生物素化的對照品（Biotin-CA）與新鮮冰凍的正常人體或動物（食蟹猴/大鼠）組織的結(jié)合來確定是否有交叉反應(yīng)。
局部耐受性和過敏性試驗。對注射類的生物藥需進(jìn)行局部耐受試驗，包括主動過敏，被動過敏，和局部刺激試驗。局部刺激試驗可在先期的急性或重復(fù)給藥的**試驗中進(jìn)行評價。溶血性試驗?zāi)康氖怯^察受試物是否能夠引起溶血和紅細(xì)胞凝聚，包括體內(nèi)/體外溶血試驗。
在生物藥毒理安全評價中，還要特別關(guān)注動物種屬選擇。一般應(yīng)考慮兩種相關(guān)動物種屬，但在只能確定一種相關(guān)動物的情況下，使用一種相關(guān)動物種屬也被接受。特別要注意應(yīng)避免使用不相關(guān)的動物種屬，因不相關(guān)動物會誤導(dǎo)藥物安評。如果確認(rèn)無相關(guān)動物種屬，應(yīng)考慮使用表達(dá)人源受體的相關(guān)轉(zhuǎn)基因動物。此外，即使短期**試驗必須用兩種動物確定**，隨后的長期**試驗可能仍有理由使用一種動物，例如當(dāng)兩種動物的短期**試驗結(jié)果類似時。
設(shè)計給藥劑量時，劑量應(yīng)反映劑量-**反應(yīng)關(guān)系，包括一個中毒劑量和一個未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)。對某些**很小的產(chǎn)品，不可能規(guī)定一個特定的劑量，高劑量選擇時，可考慮達(dá)到大約10倍的臨床劑量下的暴露量或1000 mg/kg為劑量。
近日，華海藥業(yè)在纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因**雜質(zhì)--亞硝基二甲胺(NDMA)，雜質(zhì)研究也是安全性評價的關(guān)注點。尤其對于生物藥來說，生物藥分離提純工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過程每一環(huán)節(jié)或制備條件的改變均可影響非臨床安評的合理性。安全性擔(dān)憂來源主要包括生物制品本身和雜質(zhì)，前者包含活性成分和產(chǎn)品相關(guān)蛋白，雜質(zhì)主要包括工藝相關(guān)、產(chǎn)品相關(guān)組織和環(huán)境污染雜質(zhì)。指導(dǎo)原則中指出：雜質(zhì)的安全性問題應(yīng)盡可能通過質(zhì)量控制手段來解決，而不是建立一套非臨床實驗方案來評估。
藥物研發(fā)主要關(guān)注的是有效性和安全性，通過毒理試驗發(fā)現(xiàn)安全窗、**靶器官、不良反應(yīng)等，為預(yù)測人體不良反應(yīng)提供數(shù)據(jù)。文章中簡略描述大分子生物藥IND之前所需要開展的毒理試驗，每個實驗在開展過程中都有很多注意點。電影《我不是藥神》中為吃不起藥的患者的無助感到心酸，為開發(fā)出老百姓用的起的生物藥，隨著政府政策積極變革、資本投資增加、CRO一體化平臺等因素利好下，國內(nèi)生物藥蓬勃發(fā)展。做好大分子生物藥臨床前毒理安評工作，為新藥研發(fā)提供安全性數(shù)據(jù)、降低新藥研發(fā)風(fēng)險、預(yù)測人體臨床安全具有重要意義，依然嚴(yán)肅嚴(yán)謹(jǐn)，不敢有懈怠。
參考資料：
1.ICH S6 (R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, 2011
2.CFDA: 治療用生物制品非臨床安全性 技術(shù)審評一般原則, 2007。
作者簡介：磐盛，目前在國內(nèi)一家上市公司從事臨床前項目管理工作，工總主要負(fù)責(zé)藥效、藥代、毒理、IND申報，通過公司資源打造新藥研究及申報整合服務(wù)平臺，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報解決方案。
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