亨廷頓舞蹈癥藥物IONIS-HTTRx的開發(fā)歷程

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作者：Dopine 來源：CPhI制藥在線

2018-03-07

亨廷頓舞蹈癥(Huntington's disease，HD)藥物IONIS-HTTRx最近公布一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，藥物能夠使早期HD患者腦脊液中致病蛋白水平平均降低40%，筆者在這里概述了藥物開發(fā)歷程、Phase 1/2臨床數(shù)據(jù)、藥物未來的開發(fā)計(jì)劃。

Ionis制藥是一家獨(dú)具特色的反義核酸藥物開發(fā)企業(yè)，曾經(jīng)以埃及神話中女神伊西絲(Isis)做為自己的名字，對(duì)就是ISIS，竟與恐怖組織同名，經(jīng)歷過一次股價(jià)莫名下跌之后，憤而改名為Ionis。公司一款亨廷頓舞蹈癥(Huntington's disease，HD)藥物IONIS-HTT_Rx（ISIS 443139，RG6042，）最近公布一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，藥物能夠使早期HD患者腦脊液中致病蛋白水平平均降低40%，筆者在這里概述了藥物開發(fā)歷程、Phase 1/2臨床數(shù)據(jù)、藥物未來的開發(fā)計(jì)劃。

一．從頭談起：IONIS-HTT_Rx開發(fā)已經(jīng)歷時(shí)13年

談一談HD

HD是由于亨廷頓基因it-15 1號(hào)外顯子CAG串聯(lián)重復(fù)序列異常擴(kuò)展導(dǎo)致，正常情況下，亨廷頓基因?yàn)?0-26個(gè)CAG重復(fù)，而患者該重復(fù)可達(dá)35個(gè)以上。如下圖：

談一談HD

反義核酸藥物設(shè)計(jì)：靶向正常 or 突變HTT基因

既然HTT基因突變是亨廷頓舞蹈癥的原因，那么降低致病蛋白的表達(dá)水平應(yīng)該可以改善患者癥狀。在這里，反義核酸藥物（ASO）設(shè)計(jì)有一個(gè)重要問題，即ASO是選擇性靶向突變HTT基因，還是靶向所有正常／突變HTT基因？臨床前數(shù)據(jù)顯示，非選擇性靶向HTT基因（Non-allele-selective ASO）是一個(gè)更好的選擇并且具有安全性，Non-allele-selective ASO能夠有效降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中治病蛋白水平。

反義核酸藥物設(shè)計(jì)

兩種設(shè)計(jì)方案：臨床前數(shù)據(jù)對(duì)比

IONIS-HTT_Rx藥物開發(fā)里程碑：

二． IONIS-HTTRx：Phase 1/2a 臨床經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)及臨床結(jié)果

可參見NCT02519036

NCT02519036

IONIS-HTT_Rx藥物能夠?qū)⒒颊咧虏〉鞍姿狡骄档?0%，最多降低60%，而且致病蛋白水平在持續(xù)下降。

致病蛋白水平在持續(xù)下降

IONIS-HTT_Rx藥物開發(fā)計(jì)劃

IONIS和羅氏將會(huì)展開積極合作，在以下幾個(gè)方面繼續(xù)推進(jìn)該款藥物的臨床開發(fā)和上市，HD緩解的客觀指標(biāo)探索，HD基礎(chǔ)研究，藥物安全性和耐受性的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，開展安慰劑對(duì)照的藥物有效性試驗(yàn)研究等。

三． Ionis制藥目前項(xiàng)目一覽

目前，Ionis制藥已上市1款藥物，1款藥物處于上市審評(píng)階段，包括IONIS-HTT_Rx (RG6042)在內(nèi)的4款藥物處于臨床開發(fā)不同階段，6款藥物處于臨床前開發(fā)階段。

參考資料：

http://ir.ionispharma.com/

作者簡(jiǎn)介：Dopine，注冊(cè)執(zhí)業(yè)藥師，河南省藥學(xué)會(huì)會(huì)員，就職于河南省某三級(jí)甲等醫(yī)院PIVAS，精于臨床藥學(xué)服務(wù)，專注臨床用藥安全和不合理用藥。對(duì)國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥審評(píng)審批政策，研發(fā)動(dòng)態(tài)，新藥注冊(cè)審批等長(zhǎng)期關(guān)注。

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