貝達(dá)創(chuàng)始人王印祥博士這次搞的“first in class”新藥JAB-3068到底是啥？

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2018-01-18

近日，北京加科思新藥研發(fā)有限公司宣布，其自主設(shè)計(jì)開發(fā)、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子口服抗腫瘤藥JAB-3068正式獲得美國FDA新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，并且向中國CFDA遞交的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)也啟動(dòng)審評(píng)。

加科思？這個(gè)公司估計(jì)沒幾個(gè)小伙伴聽過，但提到其創(chuàng)始人王印祥博士，在業(yè)內(nèi)想必?zé)o人不曉了。王印祥博士是何許人也？百度百科里是這么介紹的：

王印祥博士

有業(yè)內(nèi)資深人士是這樣評(píng)價(jià)王印祥博士的成就的，筆者深以為然。

業(yè)內(nèi)資深人士是這樣評(píng)價(jià)王印祥博士的成就的

然而，就在王印祥博士帶領(lǐng)貝達(dá)藥業(yè)從一個(gè)默默無聞的小公司發(fā)展成為中國抗癌第一股（醫(yī)藥界的"兩彈一星"）后，突然在2017年8月宣布離職。就像當(dāng)年將和黃醫(yī)藥推上市后果斷離開創(chuàng)建再鼎醫(yī)藥的杜瑩女士一樣，王印祥博士離開貝達(dá)創(chuàng)建加科思應(yīng)該有下一個(gè)更宏偉的目標(biāo)。

那么王印祥博士創(chuàng)建的加科思第一個(gè)申報(bào)臨床的JAB-3068（應(yīng)該就是JAB-3000）到底是啥呢？加科思是這樣描述這個(gè)"first in class"新藥的：

"盡管PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功，但還是有約60-70%病人的腫瘤對(duì)PD1/PD-L1抗體治療沒有應(yīng)答。最新的研究證實(shí)，除PD-1/PD-L1信號(hào)通路之外，腫瘤特異性 T細(xì)胞激活還需要其它信號(hào)通路的參與，JAB-3068的臨床前研究也證實(shí)了其不僅作用于PD-1信號(hào)通路的下游，而且可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。研究顯示JAB-3068單獨(dú)口服給藥能夠促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞殺傷腫瘤的功能，也可以與PD1/PD-L1抗體聯(lián)合應(yīng)用，所以，JAB-3068將用于PD-1/PD-L1抗體無應(yīng)答的腫瘤治療。"

這個(gè)保密功夫真是做到家了，看了只知道JAB-3068是一個(gè)小分子口服抗腫瘤藥，其他一概不知。不過，筆者打聽到這個(gè)藥很可能是PTPN11抑制劑，而什么是PTPN11呢？維基百科是這么說的：

維基百科是這么說的

PTPN11，就是SHP-2，SHP-2的全名為蛋白酪氨酸磷酸酶-2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2，SHP-2），一般由EGFR、 FGFR2、 HER2和ALK等酪氨酸激酶受體所驅(qū)動(dòng)，此類酪氨酸激酶受體30%在人類的癌癥細(xì)胞系中發(fā)生改變，活化調(diào)節(jié)著細(xì)胞生長和分化的MAPK分析信號(hào)途徑。SHP-2與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌和其他多種癌癥密切相關(guān)，簡而言之，與許多癌癥相關(guān)。

SHP-2在細(xì)胞信號(hào)通路中的作用

而在2016年，來自諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種能夠阻斷SHP-2磷酸酶的方法，并于2016年7月7日，將相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上。具體研究結(jié)果如下：

具體研究結(jié)果如下

隨后，研究者發(fā)現(xiàn)了一種化合物，可以填補(bǔ)SHP-2蛋白質(zhì)上靠近"轉(zhuǎn)軸"處的一個(gè)洞，然后像"膠水"一樣把其粘起來，當(dāng)他們把這種化合物使用到長有癌細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，癌細(xì)胞竟然最終消失了。這種化合物是一種被稱為SHP099的抑制劑，它具有一個(gè)變構(gòu)作用機(jī)制，能夠通過該機(jī)制在一個(gè)自抑制的結(jié)構(gòu)中使SHP-2穩(wěn)定，同時(shí)還能抑制RAS-ERK信號(hào)作用，通過這種方式，在人類癌細(xì)胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞的增長。

那么這個(gè)"膠水"一樣的化合物到底是不是加科思開發(fā)的JAB-3068呢？研究發(fā)現(xiàn)："在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2。這兩個(gè)配體與PD-1的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致PD-1的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號(hào)通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號(hào)以及T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制會(huì)加速和加強(qiáng)自身免疫"，這個(gè)倒與JAB-3068的功能"可以與PD1/PD-L1抗體聯(lián)合應(yīng)用，所以，JAB-3068將用于PD-1/PD-L1抗體無應(yīng)答的腫瘤治療"不謀而合。此外，筆者在相關(guān)文章中發(fā)現(xiàn)了這樣一段話："隨著研究的深入，免疫信號(hào)的下游通路會(huì)逐漸明晰，為小分子提供細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。比如PD-1/PD-L1通路中involve phosphatase SHP1/2"，也間接印證了"JAB-3068的臨床前研究也證實(shí)了其不僅作用于PD-1信號(hào)通路的下游，而且可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。"

上述種種跡象表明，JAB-3068應(yīng)該就是PTPN11抑制劑。值得一提的是，最近德克薩斯大學(xué)的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)也與PTPN11抑制劑有關(guān)。

最近德克薩斯大學(xué)的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)也與PTPN11抑制劑有關(guān)