快過(guò)年了，喜慶的氣氛越來(lái)越濃厚，制藥圈中的好消息也來(lái)了。近日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)宣布，諾華百億級(jí)重磅大藥Entresto（沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）的組合物專利審查結(jié)果為：專利權(quán)人諾華的發(fā)明創(chuàng)造《含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物》"宣告專利全部無(wú)效"，理由是創(chuàng)造性問(wèn)題。關(guān)于該決定的具體信息參見(jiàn)相關(guān)網(wǎng)站：http://app.sipo-reexam.gov.cn/reexam_out1110/wuxiao/wuxiaolb.jsp。也就是說(shuō)，這個(gè)2017年才在中國(guó)上市的抗心衰神藥Entresto專利布局正式被攻破，國(guó)內(nèi)仿制藥企的機(jī)會(huì)來(lái)了。
20年來(lái)"最振奮人心"抗心衰神藥Entresto的前世今生
心衰主要表現(xiàn)為心臟泵血不足，是一種可能致死的疾病，絕大多數(shù)患者需要終生治療。此前心衰最主流治療方案是"金三角方案"，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）+醛固酮受體拮抗劑+β受體阻滯劑，主要用于調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），這其中ACEI代表藥物為依那普利以及ARB代表藥物為纈沙坦。然而SNS-RAAS體系對(duì)心衰的效果并不盡如人意，死亡率居高不降，約50%患者在診斷5年后死亡，十幾年來(lái)在心衰領(lǐng)域都沒(méi)有顯著進(jìn)展。
Entresto是諾華開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)血管緊張素受體（ARB）-腦啡肽酶（NEP）雙效抑制劑，其活性成分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉，是由ARB纈沙坦和NEP抑制劑沙庫(kù)巴曲這兩種"老藥"以1:1的摩爾比結(jié)合而成的鈉鹽復(fù)合物晶體，前者可阻斷RAAS中的血管緊張素II受體，后者的代謝產(chǎn)物可抑制NEP作用，發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和尿鈉排泄等作用，與現(xiàn)有心衰藥物相比，具有明顯的治療優(yōu)勢(shì)。
該藥于2015年7月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，同年11月獲歐盟批準(zhǔn)，并于2016年在由美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)心衰學(xué)會(huì)以及歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的心力衰竭新指南中獲得級(jí)別的I類推薦，被稱為過(guò)去20年"最振奮人心"的抗心衰藥物。Entresto于2016年2月向CFDA提交上市申請(qǐng)，同年12月被CDE以"與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)"的理由納入了優(yōu)先審評(píng)。2017年7月，Entresto（中國(guó)商品名為諾欣妥）正式獲得CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，用于射血分?jǐn)?shù)降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。
全球大約有6000萬(wàn)心衰患者，在45歲以上人群中發(fā)病率為3-5%。而根據(jù)2003年的一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)內(nèi)地成年人心衰的患病率已達(dá)0.9%，約有心衰患者450萬(wàn)人，可謂市場(chǎng)潛力巨大。根據(jù)諾華財(cái)報(bào)，該藥2016年銷售收入為1.7億美元，2017年前3季度增長(zhǎng)至3.22億美元，雖然數(shù)字沒(méi)預(yù)期高，但已表現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭。有業(yè)內(nèi)分析師預(yù)測(cè)該藥年銷售峰值可超過(guò)50億美元，接近100億美元。
被無(wú)效掉的組合物專利威力并不夠大
Entresto在中國(guó)擁有3個(gè)已授權(quán)專利，專利號(hào)分別為ZL200680001733.0，ZL201210191052.2和ZL201110029600.7。
Entresto在中國(guó)專利布局
其中，ZL200680001733.0與ZL201210191052.2為同一族的母案和分案，均保護(hù)固體復(fù)合物及復(fù)合物晶體，而ZL201110029600.7是這次宣告全部無(wú)效的專利。
專利權(quán)人諾華于2003年1月16日提交了名為"含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物"專利申請(qǐng)，優(yōu)先權(quán)日期為2002年1月17日，并于2015年4月8日獲得授權(quán)（專利號(hào)：ZL201110029600.7）。2017年4月5日，廣東勝倫律師事務(wù)所合伙人、律師戴錦良向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提出該專利無(wú)效宣告請(qǐng)求，理由是"涉案專利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分"，"權(quán)利要求得不到說(shuō)明書(shū)的支持"，"權(quán)利要求保護(hù)范圍不清楚"，"權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性"，不符合專利法相關(guān)條款，隨后該專利被宣布全部無(wú)效（本次復(fù)審被國(guó)家專利局列為"重大案件公開(kāi)審理"的第五例案件）。
此次宣告無(wú)效專利的主權(quán)1如下：
雖然組合物專利被宣布無(wú)效，但有業(yè)內(nèi)專業(yè)專利律師認(rèn)為諾華并沒(méi)有徹底失去對(duì)Entresto的保護(hù)，因?yàn)橹Z華還擁有專門用于保護(hù)纈沙坦+沙庫(kù)巴曲組合的專利（專利號(hào)CN101098689B），也就是說(shuō)其他企業(yè)想要直接仿制Entresto還需要挑戰(zhàn)這一專利成功，否則只能研發(fā)纈沙坦+其他NEP抑制劑的組合。
成都苑東與眾不同
專利一旦被宣布無(wú)效，市場(chǎng)上任何企業(yè)都可以無(wú)成本地使用原來(lái)在專利保護(hù)范圍內(nèi)的技術(shù)，大多數(shù)仿制藥企只需進(jìn)行BE試驗(yàn)。此外，在專利無(wú)效后第一個(gè)仿制成功上市的，能夠獲得一定的市場(chǎng)獨(dú)占期，在中國(guó)3.1類新藥有4年獨(dú)占期。自2015年開(kāi)始，就有國(guó)內(nèi)藥企申報(bào)臨床，其中最值得關(guān)注的是成都苑東和信立泰兩家。
國(guó)內(nèi)藥企申報(bào)Entresto仿制藥一覽
成都苑東申報(bào)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈣鈉，改了鹽型，按化藥2.1類申報(bào)。所以該藥并不在Entresto專利保護(hù)范圍內(nèi)，因?yàn)樵瓕＠Ｗo(hù)的是沙庫(kù)巴曲纈沙坦三鈉半五水合物。而信立泰很可能是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)啟動(dòng)臨床的藥企。筆者在"藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)"上查詢到信息如下：
雖然申辦單位是南京一心和，但據(jù)業(yè)內(nèi)人士相關(guān)消息，其很大可能是受信立泰委托。
但事實(shí)并沒(méi)有塵埃落定，諾華若對(duì)該項(xiàng)判決不服，可以自收到通知之日起三個(gè)月內(nèi)向人民法院起訴。關(guān)于專利無(wú)效具體規(guī)則可以參考筆者之前寫(xiě)的一篇文章"專利挑戰(zhàn)成功！信立泰有望拿下替格瑞洛首仿并重現(xiàn)泰嘉輝煌？"
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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