盤點(diǎn)：2024年值得關(guān)注的5項(xiàng)失敗的臨床試驗(yàn)

       藥物開發(fā)向來都是具有挑戰(zhàn)性的。由于各種原因（包括候選藥物本身、劑量和不良事件），大約90%的研究性藥物都會(huì)失敗。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的藥物的II期和III期失敗率約為85%。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在1995年至2007年期間，CNS藥物獲得FDA批準(zhǔn)的比率不到非CNS藥物的一半。

       在過去的一年里，我們?cè)俅慰吹缴窠?jīng)科學(xué)領(lǐng)域太多令人失望的中后期臨床試驗(yàn)結(jié)果，如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、亨廷頓舞蹈癥和精神分裂癥。這反映了藥物開發(fā)尤其是在推進(jìn)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的新療法開發(fā)，仍然是生物技術(shù)和制藥行業(yè)最 具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一。

       BioSpace盤點(diǎn)了2024年五項(xiàng)失敗的臨床試驗(yàn)，我們或許可以從中受到一些啟發(fā)。

       Emraclidine

       研發(fā)企業(yè)：艾伯維

       適應(yīng)癥：精神分裂癥

       2023年12月，艾伯維向Cerevel Therapeutics押注87億美元，對(duì)這家生物技術(shù)公司的主導(dǎo)產(chǎn)品Emraclidine寄予厚望。內(nèi)容回顧：艾伯維年終大手筆：200億美元兩筆并購，將掀起2024藥企并購潮？

       Emraclidine是一種毒蕈堿M4受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM），是一種潛在“best-in-class”的下一代抗精神病藥物，可用于精神分裂癥的治療。在一項(xiàng)1b期研究中，Emraclidine在精神分裂癥患者治療中顯示出良好的療效和安全性。

       今年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Cobenfy作為35年來第一個(gè)治療精神分裂癥的新類別藥物。（內(nèi)容回顧：35年來首 款！FDA批準(zhǔn)BMS新型精神分裂癥藥物，5款新藥緊隨其后……)與Emraclidine一樣，Cobenfy靶向毒蕈堿受體——這一事實(shí)可能預(yù)示著Emraclidine會(huì)有比較好的結(jié)果。

       然而，2024年11月，Emraclidine在兩項(xiàng)II期試驗(yàn)中未能顯著改善精神分裂癥癥狀。在EMPOWER-1和EMPOWER-2中，與安慰劑相比，Emraclidine在第6周時(shí)未達(dá)到陽性和陰性綜合征量表基線變化的主要終點(diǎn)。在EMPOWER-2試驗(yàn)中，較低劑量導(dǎo)致癥狀惡化。

       隨著Emraclidine的失敗，Cobenfy成為唯一的毒蕈堿贏家。

       Dalzanemdor

       研發(fā)企業(yè)：Sage Therapeutics

       適應(yīng)癥：亨廷頓病、阿爾茨海默病和帕金森病

       2024年對(duì)Sage Therapeutics來說并不是好年頭。這家總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司的股票在過去18個(gè)月中暴跌了90%以上，這在很大程度上是由于主要項(xiàng)目Dalzanemdor的臨床試驗(yàn)失敗。

       Dalzanemdor是N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可用于研究亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和認(rèn)知功能障礙。

       2024年4月，Sage Therapeutics宣布Dalzanemdor未達(dá)到II期PRECEDENT研究的主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

       10月，該候選藥物在阿爾茨海默病的II期LIGHTWAVE研究中也未成功，與安慰劑相比未能顯著提高智力。

       此外，Dalzanemdor在亨廷頓病的II期DIMENSION試驗(yàn)中，再次未能達(dá)到主要終點(diǎn)。

       接連的失敗后，Sage宣布將停止該藥物的開發(fā)。

       莫哌達(dá)基

       研發(fā)企業(yè)：輝瑞

       適應(yīng)癥：杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥

       Sarepta的Elevidys于2023年6月獲得批準(zhǔn)后，人們普遍認(rèn)為fordadistrogene

       movaparvovec（莫哌達(dá)基）是神經(jīng)肌肉疾病的下一個(gè)基因療法。

       Fordadistrogene movaparvovec是一種靜脈注射基因療法。它將由人類肌肉特異性啟動(dòng)子控制的“迷你”抗肌萎縮蛋白（mini-dystrophin）轉(zhuǎn)基因裝在腺相關(guān)病毒9（AAV9）載體中，用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）。

       1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療12個(gè)月后，患者顯示出持久和具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，包括微型抗肌萎縮蛋白表達(dá)的持續(xù)水平，以及NorthStar門診評(píng)估量表（NSAA）得分的改善。然而，今年6月，輝瑞（Pfizer）的fordadistrogene

       movaparvovec在III期CIFFREO試驗(yàn)中未能顯著改善4至7歲男孩的運(yùn)動(dòng)功能。

       此外，fordadistrogene movaparvovec臨床試驗(yàn)進(jìn)程也是一波三折。2021年12月，在一名患者意外死亡后，輝瑞被迫暫停Ib期患者的篩選和給藥。2024年5月，2期DAYLIGHT研究中的一名參與者突然死亡，輝瑞暫停了與3期CIFFREO試驗(yàn)交叉部分相關(guān)的給藥。

       輝瑞表示，盡管沒有顯示出明顯的療效信號(hào)，但fordadistrogene movaparvovec的安全性可控，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。

       Relyvrio

       研發(fā)企業(yè)：Amylyx

       適應(yīng)癥：肌萎縮側(cè)索硬化癥

       Relyvrio是兩種藥物苯丁酸鈉和牛磺酸二醇的復(fù)方制劑。它們可以改善細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。Relvyrio于2022年9月獲得批準(zhǔn)，成為有史以來第三種治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物。

       FDA根據(jù)II期CENTAUR試驗(yàn)的結(jié)果批準(zhǔn)了Relvyrio，該藥物（苯丁酸鈉和?；撬岫嫉慕M合）被證明可以減緩ALS的進(jìn)展并將患者的壽命延長(zhǎng)數(shù)月。然而，在PHOENIXIII期試驗(yàn)，與安慰劑相比，第48周時(shí)ALSFRS-R總分相對(duì)于基線的變化沒有顯著差異。

       在Relyvrio獲得批準(zhǔn)之前，Amylyx聯(lián)合首席執(zhí)行官JustinKlee和JoshCohen承諾，如果III期數(shù)據(jù)不樂觀，他們將從市場(chǎng)上撤下該藥物。在PHOENIXIII期試驗(yàn)失敗后，Relyvrio于今年4月從美國(guó)和加拿大市場(chǎng)撤出。

       Trodelvy

       研發(fā)企業(yè)：Gilead Sciences

       適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌

       Trodelvy是吉利德開發(fā)的一款靶向TROP2的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），于2020年4月首次在美國(guó)獲批上市，該藥物也因此成為了全球首 款獲批的TROP2 ADC。截至目前，已獲批3項(xiàng)適應(yīng)癥：1）已接受過至少兩種系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成年患者；2）既往接受過含鉑化療和PD-(L)1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）成年患者；3）接受過內(nèi)分泌治療和至少兩種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-（IHC0、IHC1+或IHC2+/ISH–）乳腺癌成年患者。

       今年1月，吉利德宣布Trodelvy在III期EVOKE-01研究中未達(dá)到總生存期這一主要終點(diǎn)。EVOKE-01研究是一項(xiàng)全球性、多中心、開放標(biāo)簽III期臨床試驗(yàn)（N=603），評(píng)估了Trodelvy對(duì)比多西他賽治療接受鉑類化療和檢查點(diǎn)抑制劑治療期間或之后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或晚期NSCLC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，相比于多西他賽組，Trodelvy組患者的OS有所延長(zhǎng)，雖然二者并無顯著性差異。不過，在接受過PD-(L)1抑制劑治療但無應(yīng)答的亞組患者中，Trodelvy組患者的OS顯著延長(zhǎng)了3個(gè)月以上；而這種差異不存在于對(duì)PD-(L)1抑制劑治療應(yīng)答的亞組患者中。鑒于此，吉利德決定繼續(xù)探索Trodelvy的目標(biāo)人群。

       除了EVOKE-01研究以外，吉利德還開展了EVOKE-03研究，以評(píng)估Trodelvy+帕博利珠單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1 TPS≥50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的有效性和安全性。

       參考資料：https://www.biospace.com/drug-development/5-clinical-assets-that-flopped-in-2024