新藥發(fā)現(xiàn)史中，很多藥物的發(fā)現(xiàn)具有偶然性，早期通常來(lái)源于天然植物，阿托品作為一種極為古老的藥物，最初即來(lái)源于曼陀羅花。早在公元前4世紀(jì)，古希臘科學(xué)家就可以使用曼陀羅提取液治療疼痛、痛風(fēng)及失眠，后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其具有麻 醉作用，逐步用于術(shù)前處理。隨著化學(xué)工業(yè)的快速發(fā)展，1831年，人類首次從植物中提取到阿托品結(jié)晶，1901年，德國(guó)化學(xué)家Richard Willstatter首次合成阿托品，但由于合成步驟較多，總收率較低，不到1%。
阿托品是一種抗膽堿藥物，在體內(nèi)與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維突觸后膜的乙酰膽堿M-受體，從而拮抗過(guò)量乙酰膽堿對(duì)突觸后膜刺激所引起的毒蕈堿樣癥狀和中樞神經(jīng)癥狀，臨床常用于抑制腺體分泌、調(diào)節(jié)睫狀肌痙攣、解除腸胃和支氣管平滑肌痙攣，也可有效控制有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)出現(xiàn)的毒蕈堿樣癥狀和中樞神經(jīng)癥狀。近年來(lái)，阿托品滴眼液用于近視防治的研究越來(lái)越多，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在如火如荼地開(kāi)展著，有望成為近視防治領(lǐng)域的關(guān)鍵性藥物。
一、近視發(fā)展現(xiàn)狀
近視人口的快速增加已經(jīng)成為全球不容忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題，我國(guó)近視人數(shù)已達(dá)到驚人的6億，數(shù)量極其龐大。近視形成因素主要包括：遺傳、近距離用眼過(guò)度、電子設(shè)備頻繁使用、學(xué)習(xí)壓力大等，國(guó)家衛(wèi)健委最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)青少年兒童總體近視率約53%，其中小學(xué)生為36%、初中生為71%、高中生為81%，由此可見(jiàn)，青少年近視防治已經(jīng)極為迫切、刻不容緩。然而，當(dāng)前市面上還沒(méi)有切實(shí)有效可用于近視防治的藥物，近視通常以物理防治、加強(qiáng)戶外活動(dòng)等方式延緩疾病進(jìn)程。
二、阿托品滴眼液研究現(xiàn)狀
在國(guó)家衛(wèi)健委《兒童青少年近視防控適宜技術(shù)指南》中，低濃度阿托品滴眼液是唯一推薦的抗膽堿類藥物，其作為近視防控藥物，是利用了阿托品散瞳的副作用，研究認(rèn)為阿托品可以影響眼軸長(zhǎng)度，延緩近視加劇，被家長(zhǎng)們成為"近視神藥"，目前仍未上市，僅作為院內(nèi)制劑在市面流通。興齊眼藥是阿托品滴眼液的頭號(hào)玩家，目前產(chǎn)品進(jìn)度最快，已提交上市申請(qǐng)，其采用"院內(nèi)制劑+互聯(lián)網(wǎng)銷售"模式，快速占領(lǐng)市場(chǎng)，然而2022年國(guó)家禁止互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院銷售低濃度阿托品滴眼液，對(duì)于互聯(lián)網(wǎng)銷售產(chǎn)生較大影響。
現(xiàn)階段近視防治尚處于"缺醫(yī)少藥"狀態(tài)，人們對(duì)于低濃度阿托品有著較大期待，催生了低濃度阿托品滴眼液產(chǎn)業(yè)發(fā)展風(fēng)口。國(guó)內(nèi)阿托品片劑、注射液均有大量廠家生產(chǎn)，屬于過(guò)度重復(fù)品種，目前關(guān)于阿托品滴眼液用于近視治療的臨床研究亦有超過(guò)40項(xiàng)，涉及的企業(yè)主要有樂(lè)普藥業(yè)、興齊眼藥、歐康維視、參天制藥、兆科眼科、博瑞制藥等，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，其中探索性試驗(yàn)及Ⅰ期臨床試驗(yàn)約20項(xiàng)、Ⅱ期臨床約3項(xiàng)、Ⅲ期臨床約8項(xiàng)，其中興齊眼藥產(chǎn)品進(jìn)展最快，已于今年4月申報(bào)上市，其他更多項(xiàng)目集中在早期階段。阿托品作為一個(gè)老藥，企業(yè)在進(jìn)行近視防控適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，合格、穩(wěn)定的原料藥供應(yīng)也是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，CDE數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)阿托品原料藥備案廠家有18家，包括進(jìn)口企業(yè)8家、國(guó)內(nèi)企業(yè)10家，其中有8家與制劑關(guān)聯(lián)審批狀態(tài)為"A"，包括四川仁安藥業(yè)、湖北亨迪、紹興民生醫(yī)藥、河南普瑞制藥等企業(yè)。
三、小結(jié)
預(yù)計(jì)到2030年，我國(guó)近視防控市場(chǎng)將有望超過(guò)2000億元，面對(duì)如此龐大的市場(chǎng)，企業(yè)紛紛加大該方面的布局，其中阿托品滴眼液治療近視研究是近年來(lái)眼科藥物的風(fēng)口，持續(xù)吸引著企業(yè)、資本的關(guān)注。然而，作為兒童近視防治的新希望，阿托品滴眼液的上市之路并不順利，包括FDA在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍未批準(zhǔn)其上市，主要原因在于低濃度阿托品有效期短、穩(wěn)定性、安全性要求較高，臨床試驗(yàn)難度大，院內(nèi)制劑制劑的廣泛使用存在一定的安全隱患，長(zhǎng)期用藥及停藥后的安全性沒(méi)有確切的臨床數(shù)據(jù)支持。最后，基于用藥安全和監(jiān)管法規(guī)要求，國(guó)內(nèi)低濃度阿托品滴眼液的盡快上市將造福廣大近視的青少年，阿托品滴眼液何時(shí)能夠獲批上市，我們拭目以待。
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