國內(nèi)新藥研發(fā)實力逐步攀升，產(chǎn)品海外授權(quán)如火如荼

       11月13日，傳奇生物與諾華制藥達成一項11億美元的合作，諾華制藥將獲得傳奇生物靶向 DLL3的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的獨家全球許可協(xié)議；無獨有偶，11月9日，誠益生物就其小分子GLP-1激動劑ECC5004與阿斯利康達成海外授權(quán)合作，阿斯利康將獲得該產(chǎn)品除中國以外市場的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，誠益生物獲得1.85億美元首付款以及未來18.25億美元的里程碑付款，刷新國內(nèi)海外授權(quán)交易總金額最高記錄。經(jīng)過多年的積累，國內(nèi)培育出一大批創(chuàng)新藥企業(yè)，研發(fā)出一批具有國際競爭力的產(chǎn)品，隨著創(chuàng)新實力的不斷增強，產(chǎn)品"出海"正當其時，本文重點梳理今年以來發(fā)生的重大海外授權(quán)事件，感受我國創(chuàng)新藥發(fā)展的蓬勃動力。

       對外授權(quán)交易（License-out）是指企業(yè)進行藥物早期研發(fā)，然后將項目授權(quán)給其他藥企做后期臨床研發(fā)和上市銷售，按里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業(yè)化后的一定比例銷售分成。截止目前，今年海外授權(quán)事件數(shù)超80件，從地域分布來看，長三角地區(qū)遙遙領(lǐng)先，高達50個項目實現(xiàn)海外授權(quán)，占比達62%，其中上海、蘇州數(shù)量均超20個，遠超全國其他城市，顯示出兩地雄厚的創(chuàng)新研發(fā)實力。從項目領(lǐng)域分布來看，主要集中在抗體藥物、新型疫苗、ADC藥物等熱門賽道。從項目交易總金額來看，已披露項目中，總金額超10億美元的重大項目有13個（包括上文2個），占比15%，下文將對這些重大項目逐一盤點。

       1．藥明生物與GSK

       今年1月，藥明生物與GSK就多款創(chuàng)新TCE雙抗/多抗達成許可協(xié)議，GSK將獲得基于藥明生物專利技術(shù)平臺開發(fā)的一款處于臨床前階段的T細胞接合器（TCE）雙特異性抗體的獨家許可權(quán)，并可基于該平臺選擇至多三款其他TCE雙特異性/多特異性抗體,藥明生物將獲得4000萬美元首付款以及基于凈銷售額的里程碑付款。

       據(jù)公開消息，該款雙特異性抗體尚處于早期發(fā)現(xiàn)階段，分別靶向腫瘤細胞表面的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和T細胞表面抗原CD3，通過與腫瘤細胞及T細胞結(jié)合，特異性激活T細胞，從而殺傷腫瘤細胞，產(chǎn)生抗腫瘤活性。

       2. 和黃醫(yī)藥與Takeda

       今年1月，和黃醫(yī)藥與武田制藥就呋喹替尼達成獨家許可協(xié)議，武田制藥將在除中國內(nèi)地、中國香港和中國澳門以外的全球范圍內(nèi)進一步推進呋喹替尼的開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)，和黃醫(yī)藥將獲得4億美元首付款以及在產(chǎn)品注冊、上市和商業(yè)銷售等潛在的里程碑付款。11月9日，武田制藥呋喹替尼獲得FDA批準上市，成為首 個且唯一獲FDA批準用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對全部三種VEGF受體激酶的高選擇性抑制劑。

       呋喹替尼是一種高選擇性、強效的口服VEGFR抑制劑，抑制腫瘤的血管生成，發(fā)揮腫瘤殺傷作用，具有降低脫靶毒性、改善耐受性及對靶點提供更穩(wěn)定的覆蓋等優(yōu)勢。該藥于2018年9月在國內(nèi)獲批上市，上市以來，銷售額逐年攀升，去年增速超30%，銷售額約7億元。

       3．康諾亞、樂普生物與阿斯利康

       今年2月，康諾亞生物和樂普生物就其潛在全球首 創(chuàng)Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物CMG901與阿斯利康達成全球獨家授權(quán)協(xié)議，阿斯利康將負責 CMG901 的全球研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化，康諾亞和樂普生物將獲得6300萬美元首付款以及相應(yīng)里程碑付款。

       CMG901是首 個在國內(nèi)及美國獲得臨床試驗資質(zhì)的靶向Claudin 18.2的單抗偶聯(lián)藥物，由單抗、可降解連接子和單甲基澳瑞他汀E(MMAE)構(gòu)成。在今年11月的ASCO會議上，康諾亞發(fā)布了CMG901的I期臨床最新研究結(jié)果，主要考察藥物在晚期實體腫瘤受試者中的安全性和耐受性、藥動學、免疫學及初步有效性，數(shù)據(jù)顯示該藥表現(xiàn)出較好的安全性和耐受性，絕大多數(shù)不良事件在處理后可繼續(xù)用藥。

       4．映恩生物與BioNTech

       今年4月，映恩生物就DB-1303和DB-1311兩款A(yù)DC與BioNTech公司達成獨家授權(quán)協(xié)議，BioNTech將獲得兩款A(yù)DC在全球除中國大陸、中國香港和中國澳門地區(qū)外的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)利，映恩生物獲得總計1.7億美元的首付款以及相應(yīng)里程碑付款。

       映恩生物專注于ADC藥物開發(fā)，建立了獨特的DITAC技術(shù)平臺，DB-1303和DB-1311的開發(fā)正是基于該平臺。DB-1303是第三代靶向HER2的ADC產(chǎn)品，在HER2腫瘤模型中表現(xiàn)出較強的腫瘤抑制活性、優(yōu)異的安全性及較寬的治療窗口，于今年1月獲得FDA授予的快速通道認定。DB-1311也是第三代ADC藥物，現(xiàn)有數(shù)據(jù)展現(xiàn)出強大的多癌種抗腫瘤活性，于今年8月獲得國內(nèi)臨床試驗?zāi)驹S可。

       5．啟德醫(yī)藥與Pyramid Bio

       今年4月，啟德醫(yī)藥就ADC藥物GQ1010與Pyramid Biosciences達成獨家許可協(xié)議，Pyramid將負責開發(fā)和商業(yè)化GQ1010，啟德醫(yī)藥將獲得2000萬美元的預(yù)付款和10億美元的額外里程碑付款。GQ1010也是一款A(yù)DC藥物，作用靶點為TROP2，早期臨床數(shù)據(jù)表明，該藥表現(xiàn)出高度差異化的特征，與同靶點ADC藥物相比，具有更寬的治療窗口。

       6．恒瑞醫(yī)藥與Aiolos Bio

       今年8月，恒瑞醫(yī)藥與Aiolos Bio達成授權(quán)開發(fā)協(xié)議，Aiolos Bio將獲得單抗藥物SHR-1905在大中華區(qū)外的全球開發(fā)和商業(yè)化獨家權(quán)益，恒瑞醫(yī)藥將獲得2500萬美元首付款以及不同階段里程碑收款。SHR-1905是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）單克隆抗體，可以阻斷炎癥細胞因子的釋放，抑制下游炎癥信號的傳導， 最終改善炎癥狀態(tài)并控制疾病進展，臨床證據(jù)表明，其在解決嚴重哮喘癥狀方面的作用已得到證實。

       7．百圖生科與賽諾菲

       今年10月，百圖生科與賽諾菲達成突破性戰(zhàn)略合作，利用百圖生科的人工智能平臺，共同開發(fā)生物治療藥物發(fā)現(xiàn)的前沿AI模塊，百圖生科將收到1000萬美元的首付款以及根據(jù)臨床前、臨床開發(fā)、商業(yè)化等里程碑情況，有望獲得超過10億美元的付款。 百圖生科利用公有和私有資源的數(shù)據(jù)庫構(gòu)建起一張基礎(chǔ)蛋白質(zhì)生物地圖，構(gòu)建并完善計算模型，同時，通過自動化和集成工作流程，實現(xiàn)高質(zhì)量數(shù)據(jù)的可持續(xù)收集，進而推進新藥研發(fā)并優(yōu)化其進程。

       8．宜聯(lián)生物和BioNTech

       今年10月，宜聯(lián)生物與BioNTech達成全球許可協(xié)議，合作開發(fā)靶向HER3的下一代抗體偶聯(lián)藥物候選產(chǎn)品（未披露產(chǎn)品名稱），宜聯(lián)生物將授予BioNTech其所擁有的一款A(yù)DC產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)（不包括中國內(nèi)地、中國香港和中國澳門）開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權(quán)利，并獲得7000萬美元首付款，以及額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款。

       9．亨利醫(yī)藥與諾和諾德

       今年10月，諾和諾德收購亨利醫(yī)藥腎病、高血壓藥物 Ocedurenone（ KBP-5074），交易總金額約為13億美元。近年來，諾和諾德憑借司美格魯肽的出色表現(xiàn)，頻頻登頂醫(yī)藥熱門頭條，然而，其并不滿足僅以糖尿病為核心的發(fā)展戰(zhàn)略，已經(jīng)開始調(diào)整整體布局，逐漸擴張至其他相關(guān)嚴重慢性病領(lǐng)域的布局，形成多條路徑、一超多強的慢性病領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)格局。KBP-5074是一款口服小分子非類固醇候選藥物，臨床數(shù)據(jù)顯示具有潛在延緩慢性腎?。–KD）的效果，其適應(yīng)癥未超出司美格魯肽已有或在研適應(yīng)癥范圍，未來KBP-5074等藥物有望與司美格魯肽聯(lián)用，強化其在CKD等代謝相關(guān)慢性病領(lǐng)域布局。

       10．豪森藥業(yè)與GSK

       今年10月，豪森藥業(yè)與GSK就ADC新藥HS-20089達成獨家許可協(xié)議，GSK將獲得除中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)外的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，豪森醫(yī)藥獲得8500萬美元首付款及最高14.85億美元的里程碑付款。HS-20089是一種新型ADC藥物，作用于B7-H4靶點，目前正在國內(nèi)進行用于治療婦科癌癥的Ⅰ期臨床研究。

       11．普米斯與BioNTech

       11月，普米斯生物就其抗PD-L1/VEGF雙特異性抗體(PM8002)與BioNTech達成許可和合作協(xié)議，BioNTech獲得PM8002在全球（大中華區(qū)除外）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，普米斯生物相應(yīng)地獲得5500萬美元的首付款以及里程碑付款。PM8002是一款雙特異性抗體候選藥物，通過PD-L1將PM8002分子富集到腫瘤環(huán)境中，從而降低全身性阻斷VEGF所導致的系統(tǒng)性副作用，目前正在中國開展II期臨床研究。

       展望

       2015年以來，國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型步伐不斷加快，創(chuàng)新實力逐步接軌國際，以上重大事件就是最有說服力的證據(jù)之一，尤其是ADC等新興領(lǐng)域，國內(nèi)已成為全球不容忽視的研發(fā)力量。然而，在產(chǎn)品海外授權(quán)（也可以稱為"借船出海"）火熱之際，也出現(xiàn)了一些海外巨頭"退貨"情形，說明早期創(chuàng)新成果在推進過程中依然面臨重重挑戰(zhàn)，產(chǎn)品本身質(zhì)量、創(chuàng)新性如何，仍有待驗證。此外，為何國內(nèi)鮮有企業(yè)可以自主出海，獨自完成產(chǎn)品海外上市而不依賴于國外巨頭合作，是一個值得思考的問題。最后，相信未來國內(nèi)一定會誕生一批國際巨頭藥企，引領(lǐng)國內(nèi)創(chuàng)新產(chǎn)品實現(xiàn)自主出海。