10月29日是世界銀屑病日。近段時(shí)間，銀屑病治療藥物不斷獲得突破。10月19日，優(yōu)時(shí)比吉利珠單抗注射液(bimekizumab)獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為首 個(gè)獲批用于治療中重度斑塊狀銀屑病的產(chǎn)品，該產(chǎn)品在今年4月已提交中國上市申請(qǐng)。同日，百時(shí)美施貴寶的國內(nèi)首 款TYK2抑制劑氘可來昔替尼（deucravacitinib）在中國獲批上市，也是用于治療中重度斑塊狀銀屑病。2022年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)0.3%羅氟司特乳膏用于治療12歲及以上青少年成人患者的輕度至重度斑塊型銀屑病，成為首 個(gè)用于斑塊型銀屑病局部治療的PDE4抑制劑；今年10月6日，其適應(yīng)癥擴(kuò)展再次獲得FDA批準(zhǔn)，將6-11歲患者納入治療范圍，此外，原研公司Arcutis正在開展2-11歲患者的臨床III期試驗(yàn)，未來將有望為更多患者帶來希望。羅氟司特早在2010年就獲批上市，用于治療慢性阻塞性肺病，十年之后，再次獲批治療銀屑病，體現(xiàn)出老藥新用的開發(fā)價(jià)值。本文通過銀屑病基本情況、藥物研發(fā)進(jìn)展、未來展望三部分，介紹該領(lǐng)域的發(fā)展情況。
一、銀屑病概況
銀屑病俗稱牛皮癬，具有病程長、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)以紅斑、鱗屑為主，全身均可發(fā)病，其中以頭皮和四肢較為常見，被世界衛(wèi)生組織列入“21世紀(jì)人類十大頑癥”之一。目前尚無徹底治愈手段，其致病機(jī)制也沒有完全闡明，通常認(rèn)為它是一種免疫機(jī)制介導(dǎo)、多基因遺傳調(diào)控的炎癥病變，其皮損部位免疫反應(yīng)參與細(xì)胞主要有角質(zhì)形成細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞等，呈現(xiàn)出角質(zhì)化過度或角質(zhì)化不全、炎癥細(xì)胞浸潤及毛細(xì)血管增生、擴(kuò)張。銀屑病可合并心血管疾病、糖尿病、高血壓、代謝綜合征等多種疾病，全球銀屑病患者約1-1.5億人，其中我國患病率約0.47%，患者人數(shù)在650萬人以上，存在著巨大的臨床需求，布局該領(lǐng)域的藥企逐漸增多。
二、在研藥物進(jìn)展
鑒于銀屑病發(fā)病機(jī)制尚不明確，且部分患者合并其他多種疾病，其治療方法多采用分層分類，根據(jù)病患實(shí)際情況靈活用藥，現(xiàn)階段以免疫抑制劑、非特異性抗炎藥物為主的傳統(tǒng)治療方法僅為對(duì)癥治療，靶向藥物則為該病的治療提供的新的思路和方法。根據(jù)中國銀屑病診療指南（2023版），依據(jù)病情嚴(yán)重程度分類用藥，輕度以外用制劑為主，中度采用系統(tǒng)性治療方法，對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療效果不理想的患者，可適當(dāng)使用生物藥進(jìn)行治療。公開數(shù)據(jù)顯示，全球涉及銀屑病適應(yīng)癥的在研及上市藥物約509款，其中國內(nèi)157款，這些品種主要是治療銀屑病的創(chuàng)新藥或者某些治療關(guān)節(jié)炎藥物的銀屑病新適應(yīng)癥開發(fā)。進(jìn)一步分析這些藥物類型分布，化學(xué)藥依然占據(jù)主流，占比高達(dá)57%，其次是生物藥占比35%，細(xì)胞療法、基因療法等新興方向亦有少量探索。
圖1 銀屑病治療藥物在研及上市產(chǎn)品類型分布
銀屑病發(fā)病機(jī)制可能涉及的靶點(diǎn)有TNFα、IL及其受體、JAK、TYK2、PDE4、粒細(xì)胞巨噬菌群因子等，目前在研品種多是作用于這些靶點(diǎn)，其中TNFα靶點(diǎn)藥物數(shù)量最多，累計(jì)55款，其次分別為TYK2、IL17A、IL23、PDE4等靶點(diǎn)。
圖2 產(chǎn)品作用靶點(diǎn)分布TOP10
從研發(fā)進(jìn)度來看，全球批準(zhǔn)上市了超100款產(chǎn)品涉及銀屑病適應(yīng)癥，其他在研產(chǎn)品主要集中在臨床Ⅱ期及臨床前階段。
圖3 產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度數(shù)量分布
從產(chǎn)品創(chuàng)新性來看，大致可以分為3類，即創(chuàng)新藥、化學(xué)改良型新藥、生物類似藥等，其中創(chuàng)新藥占據(jù)了絕大部分，占比在80%以上。
圖4 產(chǎn)品創(chuàng)新性分布情況
三、未來展望
全球銀屑病患者基數(shù)較大，目前尚無可治愈方法，未來該領(lǐng)域?qū)⒂瓉沓掷m(xù)快速發(fā)展。生物制劑的療效和安全性的優(yōu)勢(shì)逐步顯現(xiàn)出來，可滿足大部分臨床需求，將來有望成為中重度患者的一線用藥方案；同時(shí)，隨著越來越多的創(chuàng)新生物制劑納入國家醫(yī)保目錄，將有效減輕患者負(fù)擔(dān)，提升產(chǎn)品市場(chǎng)覆蓋率。此外，由于生物制劑還存在藥物安全性、耐受性、使用便捷性等問題，無法滿足輕中度患者的需求，因此，小分子藥物雖然起效速度慢于生物制劑，但其通常可以進(jìn)行口服或者外涂，未來將有望成為輕中度患者及中重度患者生物制劑停藥后的主要療法。隨著技術(shù)的不斷突破，相信醫(yī)藥界能夠誕生更多新藥好藥，造福廣大銀屑病患者。
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